November 2018
Dieser Newsletter von wissensschau.de informiert im Abstand von zwei Monaten über jüngste Entwicklungen bei der Gentherapie und den CAR-T-Zellen.

 

Klinische Studien

Optogenetik: Gentherapie mit passender Brille

GenSight

Ein künstliches Sehpigment, das künstliches Licht erfordert: Eine Gentherapie für eine angeborene Erblindung betreibt großen Aufwand. Die französische Firma GenSight will Nervenzellen im Auge empfänglich für Lichtreize machen, die von einer speziellen Brille ausgesendet werden. Der erste Patient wurde am Moorfields Eye Hospital in London behandelt.

Die Erbkrankheit Retinitis Pigmentosa schädigt die Netzhaut der Augen und führt meist zu vollständiger Erblindung. Die neue Gentherapie behebt diese Schäden nicht direkt, sondern geht einen Umweg: Ein künstliches Rhodopsin soll Ganglienzellen in die Lage versetzen, auf Lichtreize zu reagieren. Eine eigens konstruierte Brille muss dazu externe Lichtsignale umwandeln, verstärken und an die Ganglienzellen weiterleiten. Insgesamt 18 Teilnehmer werden eingeschlossen, erste Ergebnisse werden im Jahr 2019 erwartet.

Duchenne Muskeldystrophie: Patienten machen körperliche Fortschritte

BioPharmaDive

Müheloser aufstehen, schneller laufen, sicherer Treppen steigen - eine Gentherapie scheint bei vier Jungen mit Duchenne Muskeldystrophie gut anzuschlagen. Dies berichteten die US-Firma Sarepta Therapeutics und das Nationwide Children's Hospital in Ohio auf einer Fachkonferenz. Die Gentherapie schleust eine verkürzte Form des Gens Dystrophin in Zellen ein, um eine erbliche und bislang unheilbare Muskelschwäche zu lindern.

Die guten motorischen Fortschritte stehen im Einklang mit zuvor veröffentlichten Analysen, die das eingeschleuste Dystrophin-Gen in großen Teilen des Muskelgewebes nachweisen konnten. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bislang nicht auf. Allerdings schwanken die Ergebnisse zwischen den einzelnen Patienten deutlich, ein klarer Beweis für die Wirksamkeit der Therapie steht daher noch aus. Insgesamt soll die Studie 12 Patienten umfassen und im Januar 2021 abgeschlossen sein.

CAR-T-Zellen gegen Tumore im Gehirn

City of Hope

Der Hormonrezeptor HER2 spielt eine wichtige Rolle bei Brustkrebs, ist aber auch auf Metastasen und Tumoren im Gehirn zu finden. Die kalifornische Klinik City of Hope hat CAR-T-Zellen entwickelt, die HER2 erkennen und Brustkrebs-Metastasen sowie Gliome (ein häufiger Hirntumor) angreifen können. Der erste Gliom-Patient wurde bereits behandelt, die erste Patientin mit Brustkrebs-Metastasen wird vermutlich in den nächsten Wochen folgen.

Die Therapie von Hirntumoren gilt als besonders schwierig, da kaum ein Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Die kalifornischen Ärzte injizieren die CAR-T-Zellen daher direkt in die Gehirn-Ventrikel: Diese mit Hirnflüssigkeit gefüllten Hohlräume erleichtern den Zugang zum Krebsgewebe. Die Studien sind auf drei Jahre angelegt und umfassen zusammen etwa 80 Patienten.

Forschung

CAR-T-Zellen mit konvertiblem Rezeptor

Endpoints

Mehr Flexibilität, bessere Kontrolle - Xyphos Biosciences will CAR-T-Zellen der nächsten Generation herstellen. Die kalifornische Firma hat dabei einen millionenschweren Partner gefunden: Das Parker-Institut, gegründet und finanziert vom Facebook- und Napster-Pionier Sean Parker, investiert eine erhebliche (aber nicht bezifferte) Summe in das Projekt.

Statt eines konventionellen CAR nutzt Xyphos einen "convertible CAR", eine Variante des Immunrezeptors NKG2D. Ein bispezifischer Antikörper aktiviert den Rezeptor und bindet gleichzeitig an Krebszellen. Um aufkommende Resistenzen zu unterdrücken, kann der Antikörper im Laufe der Therapie ausgetauscht werden. Zudem reguliert die Dosis des Antikörpers die Aktivität der convertible CAR-T-Zellen und verringert das Risiko eines gefürchteten Zytokinsturms. Andere Firmen arbeiten an ähnlichen Konzepten und haben einen zeitlichen Vorsprung, doch mit der Unterstützung des Parker-Instituts könnte Xyphos Boden gut machen.

Genschere bereinigt das Erbgut von Mitochondrien

Nature Medicine

Gentherapien könnten Erkrankungen lindern, die durch Fehler in den "Kraftwerken" der Zellen ausgelöst werden. Forscher der Universität Cambridge testeten einen neuen Ansatz in Mäusen, bei denen Mutationen in den Mitochondrien eine Herzschwäche auslösten. Der Einsatz einer Genschere verringerte die Symptome der Krankheit. Eine ähnliche Krankheit tritt auch beim Menschen auf und könnte mit der kürzlich zugelassenen Mitochondrien-Spende (Drei-Eltern-Kinder) vermieden werden. Eine Gentherapie wäre allerdings auch nach der Geburt anwendbar.

Mitochondrien besitzen ein eigenes Genom, das in jeder Körperzelle in dutzenden bis tausenden Kopien vorliegt. Mutationen können zu schweren Krankheiten führen, wenn der Anteil der mutierten mitochondrialen DNA die Schwelle von etwa 60 % überschreitet. Die englischen Forscher nutzen eine Zinkfingernuklease, um die mutierten DNA-Sequenzen zu zerschneiden und damit deren Abbau zu bewirken. Der Anteil der Mutationen sank dabei unter die kritische Schwelle.

Industrie

Vier Millionen Dollar für eine Gentherapie?

Tagesanzeiger

Mit Kosten von einer Million Euro schockierte die Gentherapie Glybera vor einigen Jahren die Öffentlichkeit. Derartige Summe könnte sich jedoch bald als Schnäppchen erweisen: Novartis spielt mit dem Gedanken, für eine Gentherapie bis zu vier Millionen US-Dollar zu verlangen. Die Therapie wurde von der US-Firma AveXis entwickelt und richtet sich gegen die schwere Erbkrankheit spinale Muskelatrophie. In Europa, USA und Japan ist die Zulassung bereits beantragt.

Glybera lieferte damals keinen überzeugenden Gegenwert für den Preis, nach nur einer Anwendung verschwand die Therapie wieder vom Markt. Novartis hingegen hat bessere Argumente zu bieten: 15 Kinder wurden bislang mit der neuen Gentherapie behandelt, und alle leben noch - angesichts der Schwere der Krankheit ein großer Erfolg. Das wird sich auch im Preis widerspiegeln. Und nicht zuletzt müssen sich auch die 8,7 Milliarden US-Dollar amortisieren, die Novartis für AveXis ausgegeben hat.

Sarepta erduldet Studienstopp und sichert seinen Nachschub

BioPharmaDive

Die US-Firma Sarepta feierte dieses Jahr große Fortschritte bei der Behandlung der Duchenne Muskeldystrophie (siehe oben), hatte jedoch auch einen Schreckmoment zu überstehen: Die amerikanische Zulassungsbehörde stoppte kurzzeitig die Studie, weil in den verwendeten viralen Vektoren Unreinheiten entdeckt wurden. Der Schaden hielt sich in Grenzen, doch Sarepta zog rasch Konsequenzen und sicherte sich die Dienste eines weiteren Herstellers von viralen Vektoren, Paragon Bioservices aus Maryland.

Die Episode wirft ein Schlaglicht auf ein allgemeines Problem: Der Bedarf an viralen Vektoren steigt beständig, und die Anbieter können nur mühevoll Schritt halten. Probleme mit der Qualität bleiben zwar die Ausnahme, aber lange Wartezeiten sind mittlerweile an derTagesordnung. Für Sarepta ist die Zusammenarbeit mit Paragon auch eine wichtige Absicherung für drei weitere Therapien, die sich aktuell in der Entwicklung befinden.

Methoden

Einheitliche AAV-Vektoren für bessere Effizienz

Molecular Therapy

Nur drei Arten von Proteinen bilden die Hülle der AAV-Vektoren, aber diese erweisen sich nicht als besonders stabil: Im Laufe der Zeit bilden sich spontan eine Vielzahl weiterer Protein-Varianten. Die Ursache ist ein chemischer Prozess mit Namen Deamidierung, bei dem die Aminosäuren Asparagin und Glutamin ihre Seitenketten verlieren. Forscher fanden nun heraus, dass dieser Prozess die Funktionalität der AAV-Vektoren deutlich beeinträchtigten kann.

Im Labor des Gentherapie-Pioniers James Wilson wurden Varianten der Hüllproteine entwickelt, die weniger anfällig für die Deamidierung waren. In ersten Versuchen zeigten sich diese Varianten auch deutlich aktiver als die ursprünglichen Proteine. AAV-Vektoren gehören heute zu den häufigsten Genfähren, die in der Gentherapie Anwendung finden. Verbesserungen können daher Kosten sparen und eventuell sogar das Risiko von Nebenwirkungen verringern.

Medienspiegel

Zu viele Regeln und Gesetze?

STAT

Wo und wann wird der erste Mensch mit optimierten Erbgut geboren? André Choulika, Mitgründer von Cellectis, wettet auf das östliche Asien im Jahr 2040. In einem Artikel bei STAT beschreibt er, wie die westliche Welt den Wettlauf um die Geneditierung verliert. Mithalten kann sie nur - so Choulika - wenn sie Regeln abbaut und Gesetze lockert.