August 2021
Dieser Newsletter von wissensschau.de informiert im Abstand von zwei Monaten über jüngste Entwicklungen bei der Gentherapie und den CAR-T-Zellen.

 

Klinische Studien

CAR-T-Zellen früher einsetzbar?

BioPharmaDive

Die CAR-T-Zelltherapie Yescarta eignet sich auch als Zweitlinientherapie: Nach einem erstem Rückfall oder Therapieversagen bietet sie bessere Überlebenschancen als eine Stammzelltransplantation. Zu diesem Ergebnis kam die Studie ZUMA-7 mit 359 Patienten, die unter aggressivem B-Zell-Lymphomen litten. Der Hersteller Gilead veröffentlichte kürzlich erste Daten aus dieser Studie in einer Pressemitteilung.

Die Zulassung von Yescarta beschränkt sich bislang auf Patienten, denen keine andere Therapieoption mehr offen steht. Laut der ZUMA-7-Studie sind CAR-T-Zellen aber bereits in einer früheren Behandlungsphase vorteilhaft – Yescarta käme dann für deutlich mehr Patienten infrage. Gilead will nun bei den zuständigen Behörden auf eine erweiterte Zulassung drängen.

Gezielte Injektion ins Gehirn lindert Entwicklungsstörung

Nature Communications

Bei der seltenen AADC-Defizienz behebt eine Gentherapie den Mangel an Neurotransmittern und fördert die motorische Entwicklung der behandelten Kinder. Die Genfähre wurde zielgenau in ausgewählte Gehirnregionen injiziert und der Eingriff in Echtzeit mit der Magnetresonanztomographie überwacht. Nach 18 Monaten konnten vier von fünf Kindern selbständig sitzen, zwei lernten mit Unterstützung zu laufen. Die Ergebnisse der Forscher aus Kalifornien und Ohio erschienen im Fachjournal Nature Communications.

Die gezielte und exakt gesteuerte Injektion der Genfähre hat vermutlich zum Erfolg der Gentherapie beigetragen, wie der Vergleich mit älteren Studien andeutet. Die Forscher hoffen, mit ihrer neuen Methode die Sicherheit und Effizienz der Therapie zu erhöhen. Die Anwendung bei der sehr seltenen AADC-Defizienz soll nur der erste Schritt sein, langfristig ist sie auch bei anderen neurologischen Erkrankungen geplant.

Genschere in menschlicher Leber wirksam

Deutsches Ärzteblatt

Forscher haben die Genschere CRISPR/Cas9 in Leberzellen von Patienten eingeschleust und das Gen für das Serumprotein TTR ausgeschaltet. Eine Fehlfunktion in diesem Gen verursacht die Erbkrankheit hereditäre Transthyretinamyloidose (hATTR). Bei allen sechs behandelten Patienten sank die Serumkonzentration des TTR-Proteins nach 28 Tagen deutlich ab. Die US-Firma Intellia Therapeutics und zwei spezialisierte Zentren in London und Auckland veröffentlichten erste Zwischenergebnisse im Fachjournal New England Journal of Medicine.

Bei der Erkrankung entstehen unlösliche Proteinfasern, die zahlreiche Körpergewebe schädigen und in schweren Fällen auch die Herzfunktion stören können. Für die Therapie wird die Genschere in Lipid-Nanopartikel verpackt und in das Blut injiziert. Die Serumkonzentration sank je nach Dosierung um 52 bis 87 %. Bislang verfügbare Medikamente senken die Serumkonzentration um etwa 80 % und müssen wiederholt eingenommen werden. Die Dosis der Genschere soll noch erhöht werden, ihre Wirkung hält voraussichtlich lebenslang an.

Forschung

Herzinfarkt-Therapie in Schweinen erfolgreich

Endpoints

Eine Gentherapie kann in Schweinen das Wachstum von Herzzellen anregen und Gewebeschäden verringern. Nach einem künstlich ausgelösten Herzinfarkt stärkte der Eingriff die Herzfunktion und verringerte die Narbenbildung. Die neugegründete Firma Yap Therapeutics soll nun klinische Studien beim Menschen vorbereiten. Forscher aus Texas stellten die Ergebnisse im Fachjournal Science Translational Medicine vor.

Die Therapie schleust in das geschädigte Herzgewebe ein RNA-Molekül ein, das den Hippo-Signalweg hemmt und Herzmuskelzellen zur Zellteilung anregt. Das Auswurfvolumen der geschädigten Herzen steigt um etwa 14 % – eine wesentlich stärkere Wirkung als bei bestehenden Therapien. Die Herzzellen stellen nach drei Monaten ihr Wachstum wieder ein, ohne dass es zu krebsartigen Wucherungen kommt. Wenn in weiteren Versuche keine langfristigen Schäden auftreten, sind erste Tests am Menschen möglich.

CAR-T-Zelltherapie gegen Autoimmunerkrankung

New England Journal of Medicine

CAR-T-Zellen befreiten eine junge Frau von sämtlichen Beschwerden, die eine schwere Form des systemischen Lupus erythematodes (SLE) verursacht hatte. Ärzte am Uni-Klinikum Erlangen entschieden sich im März 2021 zu dem Eingriff, nachdem konventionelle Therapien bei der Patientin ihre Wirkung verloren hatten. Der Zustand der Patientin verbesserte sich innerhalb weniger Wochen und ist seit knapp sechs Monaten stabil, wie das Fachjournal New England Journal of Medicine berichtet.

SLE ist eine schwere Autoimmunerkrankung, bei der B-Lymphozyten Antikörper gegen die eigene Erbsubstanz bilden. Die Therapie nutzte CAR-T-Zellen gegen den Rezeptor CD19, um alle B-Lymphozyten aus dem Körper der Patientin zu beseitigen. Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Eine klinische Studie soll demnächst die Wirkung von CAR-T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen systematisch untersuchen.

Industrie

Bluebird Bio: Gentherapie zugelassen, Europa den Rücken gekehrt

BioPharmaDive

Die Europäische Union hat im Juli die Gentherapie Skysona der US-Firma Bluebird Bio zugelassen. Skysona bremst die zerebrale Adrenoleukodystrophie und schützt betroffene Kinder vor schweren Entwicklungsstörungen. Ob und wann die Therapie verfügbar wird, ist allerdings unklar (siehe unten). Im August wurde zudem in den USA eine Skysona-Studie gestoppt, weil ein Patient an einem myelodysplastischen Syndroms erkrankte.

Bluebird Bio bietet bereits 2019 mit Zynteglo eine Gentherapie gegen ß-Thalassämie an. Dennoch zieht die Firma beide Gentherapien aus Europa zurück und konzentriert sich künftig auf den US-Markt. Anlass ist das Scheitern der Preisverhandlungen für Zynteglo: Für eine Behandlung verlangte Bluebird knapp 1,6 Millionen €, hätte aber in Deutschland wohl kaum mehr 800 000 € erhalten. Die US-Firma ist nun auf der Suche nach einem Partner, der die Vermarktung von Zynteglo und Skysona in der Europäischen Union übernimmt.

Methoden

RNA-Spleißen als „Schalter“

Nature

Die Einnahme eines Medikaments kann die Aktivität von Genen steuern, die über Genfähren in den Körper gelangen. In den Körperzellen löst der Wirkstoff das sogenannte RNA-Spleißen aus: Ein inaktives Transkript des Gens wird so verändert, dass die Herstellung von Proteinen möglich wird. Bei Mäusen waren die Versuche in allen Körpergeweben inklusive des Gehirns erfolgreich, auch in CAR-T-Zellen ist eine Anwendung möglich. Die Ergebnisse von Forschern des Children‘s Hospital in Philadelphia erschienen im Fachjournal Nature.

In ersten Tests erhielten Mäusen eine Gentherapie, die die Bildung von Blutzellen anregt. Die Therapie allein blieb wirkungslos, erst die Gabe des Medikaments erhöhte die Gesamtmenge der Blutzellen um 60 bis 70 %. Nach Absetzen des Wirkstoffs fielen die Blutwerte wieder auf den Normalzustand zurück. Eine erneute Gabe war möglich und ließ die Werte wieder ansteigen. Die Forscher halten ihren Genschalter für universell einsetzbar, konkrete Pläne für eine Anwendung bestehen allerdings noch nicht.

Medienspiegel

Gentherapie der Sichelzellanämie – wie ist der Stand?

BioPharmaDive

Unerträgliche Schmerzen, akute Krisen mit Angstzuständen, das Versagen lebenswichtiger Organe – die Folgen einer Sichelzellanämie sind schwer zu beherrschen. Selbst in den reichen Industriestaaten beträgt die Lebenserwartung nur etwa 45 bis 55 Jahre. In den letzten Jahre wurden drei Medikamente zugelassen, die aber die Beschwerden nur etwas lindern.

Gentherapien bieten die Möglichkeit, eine Sichelzellanämie zu heilen und den Betroffenen ein normales Leben zu ermöglichen. Insgesamt sieben Firmen wollen der Erkrankung mit viralen Vektoren oder der Genschere CRISPR/Cas9 beikommen, als erste könnte Bluebird Bio bereits im nächsten Jahr die Zulassung erhalten. Einen Überblick über den aktuellen Stand liefert Jacob Bell auf BioPharmaDive.

 
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