Januar 2019
Dieser Newsletter von wissensschau.de informiert im Abstand von zwei Monaten über jüngste Entwicklungen bei der Gentherapie und den CAR-T-Zellen.

 

Klinische Studien

Langfristige Wirkung bei Anämien, aber auch eine schwere Erkrankung

BioPharmaDive

Seit über drei Jahren kommen zwei Patienten mit ß-Thalassämie ohne Bluttransfusionen aus, wie die US-Firma Bluebird Bio auf einer Konferenz berichtete. Insgesamt wurden bislang 18 Patienten mit der Therapie LentiGlobin behandelt, 14 davon mit ß-Thalassämie und vier mit Sichelzellanämie. Bei fast allen Patienten näherte sich der Hämoglobinspiegel den Normalwerten an, die Behandlungsdauer betrug allerdings meist nur wenige Monate.

Sorgen bereitet jedoch ein Rückschlag. Ein Patient mit Sichelzellanämie entwickelte nach drei Jahren eine Myelodysplasie, eine schwere Störung des Knochenmarks und mögliche Vorstufe von Leukämie. LentiGlobin ist wahrscheinlich nicht direkt für die Erkrankung verantwortlich, wie Bluebird und ein unabhängiges Gremium übereinstimmend vermuten. Indirekt aber durchaus: Der Eingriff erfordert eine vorbereitende Chemotherapie, die bleibende Schäden im Knochenmark hervorrufen kann.

in vivo

CRISPR-Therapie gegen erbliche Erblindung

Genetic Engineering & Biotechnology News

Die Genschere CRISPR/Cas9 wird voraussichtlich Ende dieses Jahres erstmals im menschlichen Körper eingesetzt (eine 2018 gestartete Studie beschränkt sich auf Zellen im Labor). Die US-Firma Editas erhielt die Zulassung, Patienten mit einer Variante der Leberschen kongenitalen Amaurose zu behandeln. Diese seltene Erbkrankheit löst eine schleichende Erblindung aus, die bereits in den ersten Lebensjahren einsetzt.

Die Genschere wird den Betroffenen unter die Netzhaut des Auges injiziert und soll dort eine Mutation in dem Gen CEP290 entfernen. Editas hofft, damit den Verfall der Netzhaut zu begrenzen und den Sehverlust zu lindern. In Zusammenarbeit mit der US-Firma Allergan wird demnächst eine klinischen Studie gestartet, an der 10 bis 20 Patienten in den USA und Europa teilnehmen sollen.

Parkinson: Gentherapie erzeugt neue Nervenbahnen

Science Translational Medicine

Eine Gentherapie sollte eine überaktive Gehirnregion beruhigen, die viele Symptome der Parkinson-Krankheit hervorruft. Die Wirkung blieb jedoch begrenzt und die Studie wurde eingestellt. Sieben Jahre später zeigt eine gründliche Auswertung der Studiendaten, dass der Eingriff neue Nervenbahnen im Gehirn erzeugt hat. Dies könnte einen neuen Ansatz bei der Behandlung von Parkinson eröffnen. Die Rechte an der Gentherapie gingen nun an eine bislang ungenannte britische Firma über.

Die Studie startete vor über zehn Jahren, als Forscher des Feinstein Instituts in New York ein Stoffwechselenzym in das Gehirn von Parkinson-Patienten einschleusten. Eigentlich sollte dies die Aktivität von Nerven hemmen, doch stattdessen bildeten sich neue Verknüpfungen zwischen den motorischen Regionen des Gehirns. Je mehr neue Nervenbahnen gebildet wurden, desto ließen typische Krankheitssymptome wie das Muskelzittern nach. Eine Neuauflage der Studie könnte noch in diesem Jahr starten.

Vier Firmen testen CAR-T-Zellen bei multiplem Myelom

Cancer Therapy Advisor

Bei aggressiven Formen von multiplen Myelomen können CAR-T-Zellen das Leben verlängern, wie gleich vier Firmen auf einer Konferenz berichteten. Diese Krebsform entsteht im Knochenmark und ist häufig resistent gegen Standardtherapien. Die chinesische Firma Legend Biotech hat 74 dieser Patienten über 22 Monate beobachtet: CAR-T-Zellen konnten bei 88 % den Krebs zurückdrängen, bei 34 % sogar vollständig. Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 75 %.

Die chinesische Firma CARsgen und die US-Firmen Bluebird Bio und Juno (beide in Kooperation mit Celgene) präsentierten ebenfalls Daten, die allerdings auf deutlich kürzeren Studien beruhten. Von insgesamt etwa 70 Patienten sprachen mindestens 80 % auf die CAR-T-Zelltherapie an, die Nebenwirkungen blieben in einem akzeptablen Rahmen. Bei diesen Studien sind im Laufe des Jahres deutlich aussagekräftigere Daten zu erwarten.

Forschung

Die Selbstzerstörung von Nerven stoppen

Journal of Experimental Medicine

Forscher konnten in Mäusen einen Prozess der Selbstzerstörung aufhalten, der in peripheren Nervenbahnen als Reaktion auf Verletzungen einsetzen kann. Beim Menschen lösen Chemotherapien oder schlecht eingestellter Diabetes diese Reaktion aus, die sich als schmerzhafte Neuropathie in unterschiedlichen Körpergewebenbemerkbar macht. Allein in den USA leiden etwa 20 Millionen Menschen unter schwer behandelbaren Neuropathien.

Das Absterben der Nervenzellen ist ein geregelter Prozess, der durch das Protein SARM1 in Gang gesetzt wird. Forscher der Washington Universität in St. Louis entwickelten eine Variante des SARM1-Gens, die den Prozess stoppt und das Überleben der Nervenzellen ermöglicht. Ein Test der Gentherapie in Mäusen zeigte, dass diese Variante chirurgisch durchtrennte Nervenbahnen länger als zehn Tage am Leben erhalten kann.

Industrie

CAR-T-Zellen als Herausforderung für die IT

BioPharmaDive

Die CAR-T-Zelltherapien Kymriah und Yescarta werden für jeden Patienten einzeln hergestellt: Immunzellen müssen dabei aus dem Patienten isoliert und zu einem spezialisiertem Labor transportiert werden. Dort werden sie genetisch verändert, vermehrt und getestet, und schließlich zurück zum Patienten gebracht. Eine komplizierte Kette von Schritten, bei der ein Fehler oder eine Verwechslung tödliche Folgen für den Patienten haben kann.

Um die Gefahr von Verwechslungen zu minimieren, muss jeder Schritt dokumentiert und nachvollziehbar sein. IT-Firmen, die eigens zu diesem Zweck gegründet wurden, arbeiten bereits an der passenden Software. Doch noch werden sie der Herausforderung noch nicht gerecht: Da unterschiedliche Kliniken auch unterschiedliche Protokolle einsetzen, wird den Programmen ein Höchstmaß an Flexibilität abverlangt.

Gentherapie von Novartis: Gerangel um die Kosten

BioPharmaDive

Bis zu 5 Millionen US-Dollar könnte eine Gentherapie kosten, die in den USA vor der Zulassung steht. Verkündete zumindest der Hersteller Novartis, nur um kurz darauf zurückzurudern. Die Therapie mit Namen Zolgensma soll Kindern mit spinale Muskelatrophie (SMA) helfen, denen ein früher Tod droht. Die Resultate überzeugen bislang, doch kosteneffizient wäre die Therapie nur bei einem Preis von 1,6 Millionen US-Dollar. Sagt wiederum das unabhängigen US-Instituts ICER, aber auch diese Analyse ist nur vorläufig.

Die Preisgestaltung von Gentherapien gleicht bisweilen einem orientalischen Bazar, bei dem Fantasiesummen die ersten Verhandlungsrunden bestimmen. Doch Novartis kann mit dem ICER-Bericht zufrieden sein, denn der direkte Konkurrent Biogen kommt darin noch schlechter weg. Die US-Firma hat vor kurzem das SMA-Medikament Spinraza auf den Markt gebracht, das trotz begrenzter Wirksamkeit allein im ersten Jahr 750 000 US-Dollar kostet. Da absehbar ist, dass die Kosten von Zolgensma sich an dieser Summe orientieren, steht ein neuer Preisrekord für ein Medikament ins Haus.

Methoden

Ein Gen, zwei Genfähren

EMBO Molecular Medicine

Große Gene lassen sich schwer in den Körper einschleusen: Für in vivo-Therapien werden AAV-Vektoren bevorzugt, die aber nur relativ kleine Lasten transportieren können. Forscher der Universität Göttingen haben daher ein größeres Gen geteilt und die Hälften auf zwei Genfähren aufgeteilt (dual-AAV). Zum ersten Mal gelang es damit, einen genetischen Defekt im Innenohr von Mäusen zu behandeln. Zuvor war dies nur bei Photorezeptoren und Muskelzellen erfolgreich.

Der Gendefekt beeinträchtigt die inneren Haarzellen der Hörschnecke und führt zu vollständiger Taubheit. Der dual-AAV konnte den Hörverlust in Mäusen stoppen und etwa 30 % der Haarzellen retten. Ein ähnliche Erbkrankheit tritt auch beim Menschen auf, für ein normales Hörempfinden müssten allerdings etwa 70 % der Haarzellen erhalten bleiben. Vor einem Test an Menschen sollen daher noch der dual-AAV und die Injektionsprozedur optimiert werden.

Medienspiegel

Genetisch veränderte Menschen - seit 20 Jahren eine Realität

New York Times

Ein chinesischer Forscher hat kürzlich - zur Empörung der Weltöffentlichkeit - das Erbgut zweier Babys manipuliert. Doch bereits in den 1990er Jahren startete im US-Staat New Jersey ein vergleichbares Experiment: Ärzte tauschten Zellflüssigkeit zwischen zwei Eizellen aus, um die Erfolgschancen einer künstlichen Befruchtung zu erhöhen. Dabei überführten sie auch den Teil des Erbguts, der in Mitochondrien, den "Kraftwerken" der Zellen, enthalten ist.

Die Behörden hatten diese Versuche rasch gestoppt. Doch etwa ein Dutzend Menschen lebt seitdem mit dem Erbgut von drei Elternteilen, und manche werden es an ihre Kinder weitergeben.Der Autor Carl Zimmer macht in diesem Rückblick deutlich, dass die genetische Manipulation des Menschen schon längst Realität ist.

 
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