Juni 2020
Dieser Newsletter von wissensschau.de informiert im Abstand von zwei Monaten über jüngste Entwicklungen bei der Gentherapie und den CAR-T-Zellen.
Klinische Studien
CAR-T-Zellen "von der Stange"
BioPharmaDive
Die US-Firma Allogene testet den Einsatz von CAR-T-Zellen, die von fremden Spendern stammen. Im Mai veröffentlichte Zwischenergebnisse stimmen zuversichtlich: Sieben von neun Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen sprachen anfangs auf die Behandlung an, bei vier Patienten hielt die Wirkung mindestens sechs Monate an. Diese vorläufigen Daten stärken die Hoffnung, dass körperfremde oder allogene CAR-T-Zellen eine Alternative für die Krebstherapie sein können.
Kymriah und Yescarta, die bislang einzigen zugelassen CAR-T-Zelltherapien, nutzen hingegen körpereigene oder autologe Immunzellen. Deren Wirksamkeit ist mittlerweile erwiesen, doch die maßgeschneiderte Herstellung für einzelne Patienten ist aufwändig, zeitraubend und teuer. Körperfremde Zellen könnten in großen Mengen auf Lager gehalten werden und wären sofort "von der Stange" (off-the-shelf) einsatzbereit. Bedenken bestehen noch hinsichtlich der Langlebigkeit und Sicherheit, auch wenn die gefürchteten Abstoßungsreaktionen bei den ersten Patienten ausblieben.
Licht und Schatten bei der Behandlung von Muskelschwund
Endpoints
Eine Gentherapie kann bei der Duchenne Muskeldystrophie (DMD) einen weiteren Abbau der Muskulatur verhindern, verursacht aber auch schwere Nebenwirkungen. Das zeigen vorläufige Daten von neun Patienten, die der US-Konzern Pfizer im Mai auf einem Kongress vorstellte. In Biopsien war das eingeschleuste Dystrophin-Gen in bis zu der Hälfe der Muskelfasern aktiv, zudem verbesserten sich die motorischen Fähigkeiten der Patienten leicht. Aber es gab auch drei Fälle von schweren Nebenwirkungen, darunter zwei bedenkliche Immunreaktionen.
Die Immunreaktionen, vermutlich ausgelöst durch körpereigene Antikörper gegen die Genfähre, konnten mit Medikamenten und einem Klinikaufenthalt vollständig aufgelöst werden. Für die Vermarktung der Therapie stellen sie aber dennoch ein ernstes Problem dar. Pfizer steht in direkter Konkurrenz zur US-Firma Sarepta, deren DMD-Gentherapie etwas wirksamer zu sein scheint und vor allem keine Nebenwirkungen hervorruft. Dennoch will Pfizer noch in diesem Jahr eine weitergehende Phase-III-Studie starten.
Erste Gentherapie gegen Farbenblindheit
Universitätsklinikum Tübingen, LMU München
Deutsche Forscher haben die erste Gentherapie gegen vollständige Farbenblindheit (Achromatopsie) getestet. Der Eingriff rief bei neun erwachsenen Patienten kaum Nebenwirkungen hervor, verbesserte jedoch leicht Sehschärfe, Kontrast- und Farbensehen. Die Therapie nutzt eine AAV8-Genfähre, um eine fehlerfreie Version des Gens CNGA-3 in die erkrankte Netzhaut einzuschleusen und einen Defekt in den Zapfen-Lichtrezeptoren auszugleichen. Die Forscher aus Tübingen und München veröffentlichten ihre Ergebnisse Ende April im Fachjournal JAMA Ophthalmology.
In Deutschland leiden etwa 3000 Menschen an Achromatopsie, etwa ein Drittel weist ein defektes CNGA3-Gen auf. Die Betroffenen können keine Farben erkennen, haben eine geringe Sehschärfe und sind blendungsempfindlich. Die Erbkrankheit ist bislang nicht ursächlich behandelbar. Eine Folgestudie ist mit Kinder geplant und hat deutlich höhere Aussichten auf Erfolg: Eine junge Netzhaut weist weniger Vorschäden auf und das Gehirn kann sich besser auf die neuen Farbeindrücke einstellen.
Schmetterlingshaut: Gentherapie geht in letzte Phase
Abeona Therapeutics
Eine Gentherapie für die erbliche Hautkrankheit Epidermolysis bullosa dystrophica geht in die entscheidende Phase-III-Studie: Ärzte an der kalifornischen Stanford Universität transplantierten Mitte März dem ersten Patienten größere Stücke Hautgewebe, die im Labor gezüchtet wurden und chronische Wunden dauerhaft heilen sollen. Die US-Firma Abeona hatte das Gewebe mit einer retroviralen Genfähre behandelt, die eine Version des Gens COL7A1 in die Hautzellen transportiert.
Die seltene Erkrankung wird auch Schmetterlingskrankheit genannt, da die Haut der Betroffenen so empfindlich wie ein Schmetterlingsflügel ist. Die oberen Hautschichten sind nicht fest im Gewebe verankert und lösen sich bei der kleinsten Beanspruchung ab. Eine vorhergehende Studie hatte gezeigt, dass die Gentherapie große Hautwunden für mindestens zwei bis fünf Jahre sicher verschließen kann. Die neue Studie soll insgesamt 30 große chronische Wunden bei 15 Patienten behandeln.
Forschung
Skorpiongift findet Hirntumor
Science Translational Medicine
Ein Bestandteil von Skorpiongift erkennt Hirntumore und ermöglicht CAR-T-Zellen eine wirksame Bekämpfung von Glioblastomen. Dieser Ansatz erwies sich als wirksam gegen menschliche Krebszellen, die in das Gehirn von Mäusen transplantiert wurden. Normale Gehirnzellen und andere Körpergewebe blieben von den Angriffen verschont. Forscher der kalifornischen Krebsklinik City of Hope haben diese Ergebnisse im März im Fachjournal Science Translational Medicine veröffentlicht.
Das Peptid Chlorotoxin aus dem Gift des Gelben Mittelmeerskorpions findet bereits in der Diagnostik Anwendung, da es zielgenau an Glioblastomzellen andockt. Die kalifornischen Forscher bauten Chlorotoxin als Erkennungsmodul in ein künstliches CAR-Molekül ein, als Ersatz für das sonst übliche Antikörperfragment. Versuche zeigte, dass dieser CAR deutlich mehr Krebszellen erkennt als andere Rezeptor-Varianten. Vorbereitungen für die ersten Tests am Menschen sind bereits angelaufen.
CAR-Makrophagen gegen Tumore
Endpoints
Auch Fresszellen der angeborenen Immunantwort können Krebs bekämpfen: Forscher statteten diese Makrophagen mit einem CAR-Molekül aus und setzten sie gegen Tumore in festen Geweben ein. In Versuchen mit Mäusen, die neben den Makrohagen auch andere menschliche Immunzellen erhielten, zeigten sich erste Erfolge. Die CAR-Makrophagen fraßen menschliche Krebszellen auf und rekrutierten zugleich weitere Immunzellen für die Krebsbekämpfung. Forscher der Universität Pennsylvania haben diesen neuen Ansatz im März im Fachjournal Nature Biotechnology veröffentlicht.
Tumore in festen Geweben wehren T-Zellen meist wirksam ab, locken aber Makrophagen aktiv an und nutzen sie für ihre Zwecke. Mit einem CAR werden Makrophagen resistent gegen diese Übernahme: Sie entwickeln starke Abwehrkräfte und erzeugen eine entzündliche Reaktion gegen den Tumor. Für diesen Erfolg haben die Forscher sechs Jahre gearbeitet, viele Methoden neu entwickelt und eine Firma mit Namen Carisma Therapeutics gegründet. Erste Tests am Menschen sind bereits für Ende dieses Jahres geplant.
Industrie
Zolgensma in Europa zugelassen
Deutsche Apotheker Zeitung
Ein Jahr nach Einführung in den USA ist die Gentherapie Zolgensma nun auch seit Mitte Mai in der Europäischen Union zugelassen. Sie verhilft Kindern, die an Spinaler Muskelatrophie vom Typ 1 leiden, zu einem verlängerten Überleben und einer besseren motorischen Entwicklung. Unbehandelt verläuft die Erbkrankheit meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahre tödlich. In den USA verlangt der Hersteller Novartis über zwei Millionen Dollar für Zolgensma, der Preis in Europa ist noch nicht festgelegt.
Im Gegensatz zu den USA, wo nur Kinder bis zum Alter von zwei Jahren behandelt werden dürfen, gibt es in Europa keine explizite Altersbeschränkung. Die Therapie ist bis zu einem Körpergewicht von 21 kg erlaubt, was ungefähr einem Alter von fünf Jahren entspricht. Dank einer Sonderregelung wird Zolgensma schon in Kürze verfügbar sein, noch bevor die Preisverhandlungen abgeschlossen sind. Bei ausbleibendem Therapieerfolg soll der Preis zurückerstattet werden.
Rückschlag für erste CAR-T-Zelltherapie gegen Multiples Myelom
BioPharmaDive
Die US-Arzneimittelbehörde FDA verschob Mitte Mai überraschend die Entscheidung über die erste CAR-T-Zelltherapie gegen das Multiple Myelom. Die beiden US-Firmen Bristol Myers Squibb und Bluebird bio sollen zuerst Fragen zum Herstellungsprozess und anderen Details beantworten. Weitere klinische oder präklinische Daten wurden jedoch nicht angefordert, sodass ein Neuantrag bereits Ende Juli fertig sein könnte.
Die CAR-T-Zelltherapie mit Namen ide-cel konnte in ersten Studien überzeugen: Von 140 Patienten mit Multiplem Myelom sprachen über 80 Prozent auf die Behandlung an, bei 35 Prozent wurden die Krebszellen vollständig zurückgedrängt. Analysten rechnen daher mit einer Zulassung, doch längere Verzögerungen könnten den Markterfolg gefährden. CAR-T-Zellen erhalten starke Konkurrenz durch sogenannte bispezifische Antikörper, die in ersten Studien ähnliche Wirksamkeit bewiesen – bei deutlich einfacherer Anwendung und weniger Nebenwirkungen.