Genmutationen lösen Erbkrankheiten aus

Es gibt Tausende von Krankheiten, die auf erbliche Schäden im Erbgut zurückgehen. Die Genmutationen betreffen meist nur wenige DNA-Buchstaben, manchmal sind jedoch auch große Bereiche des Erbguts verändert.

10. März 2026

Punktmutation und Deletion

Giftstoffe aus der Umwelt, energiereiche UV-Strahlen, Fehler bei der Zellteilung – all dies kann unser Erbgut verändern1. Manche dieser Mutationen setzen sich fest und werden von einer Generation an die nächste weitergegeben. In seltenen Fällen lösen sie auch Krankheiten aus.

Diese Erbkrankheiten sind meist selten: Die Betroffenen sind häufig so stark eingeschränkt, dass sie die Genmutationen nicht weiter verbreiten können. Manchmal leben sie auch nicht lange genug. Zwar können Gentherapien in einigen Fällen Linderung oder sogar Heilung verschaffen. Doch die meisten Erbkrankheiten sind bislang kaum behandelbar.

Forscher kennen etwa 7700 Krankheiten, die durch Mutationen in ungefähr 5000 Genen verursacht werden1. Viele Arten von Gendefekten sind daran beteiligt: Es können Punktmutationen, Deletionen, Triplett-Expansionen und Copy Number Variations auftreten.

Inhalte

• 1. Punktmutationen
• 2. Deletionen
• 3. Triplett-Expansionen
• 4. Copy Number Variations
• 5. DNA-Reparatur
• 6. Gentherapien
• 7. Evolution

 

1. Punktmutationen lösen die Sichelzellanämie aus

1.1. Was ist eine Punktmutation?

Eine Punktmutation ist die kleinste mögliche Veränderung des Erbguts. Dabei wird ein einziger Buchstabe der DNA-Sequenz verändert. Bei diesen Buchstaben handelt es sich um die vier Nukleotide Adenosin (A), Cytidin (C), Guanosin (G) und Thymidin (T).

• Viele Einflüsse können die DNA schädigen:
• energiereiche UV- oder radioaktive Strahlung
• Umweltgifte
• aggressive Stoffwechselprodukte
• Fehler bei der Vervielfältigung der DNA
• chemische Instabilität der DNA

Grundsätzlich kann eine Punktmutation drei verschiedene Formen annehmen:

• Austausch (Substitution): Ein DNA-Buchstabe wird durch einen anderen ersetzt, beispielsweise ein A durch ein T.
• Verlust (Deletion): Ein DNA-Buchstabe geht vollständig verloren.
• Einfügung (Insertion): Ein DNA-Buchstabe wird zusätzlich in das Gen eingefügt.

Tritt eine Punktmutation innerhalb eines Gens auf, kann dies die Herstellung von Proteinen beeinträchtigen. Wird lediglich ein DNA-Buchstabe ausgetauscht, behält das Protein in vielen, aber nicht allen Fällen seine Funktion weitgehend oder vollständig bei. Wird jedoch ein Buchstabe in die DNA-Sequenz eingefügt oder entfernt, verschiebt sich das Leseraster des DNA-Codes. In den meisten Fällen verliert das Protein dann seine Funktion ganz oder teilweise.

1.2. Welche Erbkrankheiten beruhen auf Punktmutationen?

Punktmutationen gehören zu den häufigsten Auslösern von Erbkrankheiten. Ein klassisches Beispiel ist die Sichelzellanämie: Ein einzelner Austausch von Adenosin zu Thymidin verändert eine Aminosäure im Blutfarbstoff Hämoglobin. Dieser wird instabil und kann sich zu ungeordneten Haufen zusammenlagern.

Rote Blutkörperchen verformen sich daraufhin zu einer Sichel, die Blutgefäße verstopfen und vorzeitig abgebaut werden können. Die Betroffenen leiden dann unter schweren Schmerzkrisen und Blutarmut.

Es gibt viele weitere Erbkrankheiten, von denen zumindest einige Formen durch Punktmutationen verursacht werden:

• β-Thalassämie
• Phenylketonurie
• Tay-Sachs-Krankheit

2. Deletionen verursachen Mukoviszidose und Muskeldystrophie

2.1. Was ist eine Deletion?

Der Verlust von DNA-Buchstaben (Nukleotiden) im Erbgut wird als Deletion bezeichnet. Dabei ist nicht definiert, wie umfangreich dieser Verlust ist. Geht nur ein einziger Buchstabe verloren, handelt es sich zugleich um eine Punktmutation. Es können aber auch ganze Abschnitte von Chromosomen verloren gehen.

Deletionen lassen sich grob in verschiedene Formen einteilen:

• Mikrodeletionen: Die Verluste von DNA-Nukleotiden sind so klein, dass sie unter dem Mikroskop nicht oder nur mit besonderen Methoden erkennbar sind.
• Chromosomenaberrationen: Es gehen so große Teile eines Chromosoms verloren, dass es unter dem Mikroskop erkennbar kürzer ist.

2.2. Welche Erbkrankheiten beruhen auf Deletionen?

Das Fehlen von drei Buchstaben in der Gensequenz des Proteins, das Chlorid über die Außenhülle der Zellen transportiert, ist die Ursache für eine häufige Form der Mukoviszidose. Eine der Folgen ist, dass sich in der Lunge zähflüssiger Schleim ansammelt, der häufige und schwere Infektionen mit Bakterien begünstigt.

Hunderte Buchstaben fehlen bei bestimmten Formen der Muskeldystrophie, eines oft tödlich endenden Abbaus von Muskelgewebe. Die Länge der fehlenden Genabschnitte ist variabel. Ein größerer Verlust führt nicht zwangsläufig zu einem schwereren Krankheitsverlauf: Entscheidend ist, ob das mutierte SMN1-Gen zumindest einen Teil seiner Funktion aufrechterhalten kann.

Folgende Erbkrankheiten werden ebenfalls durch Deletionen verursacht:

• Prader-Willi-Syndrom
• DiGeorge-Syndrom

Triplett-Expansion und CNV

3. Triplett-Expansionen verursachen Chorea Huntington

3.1. Was ist eine Triplett-Expansion?

Im Erbgut gibt es zahlreiche Stellen, an denen sich eine kurze Buchstabenfolge mehrfach wiederholt. Besteht diese Folge aus drei DNA-Buchstaben (einem Basentriplett), werden diese Stellen als „Triplett-Repeats‟ bezeichnet. In der Regel haben Triplett-Repeats keine negativen Auswirkungen. Übersteigt die Länge der Triplett-Repeats jedoch eine gewisse Schwelle, kann eine sogenannte Triplett-Expansion die Funktion von Zellen und Geweben stören.

Triplett-Expansionen können

• die Herstellung schädlicher Peptide anstoßen
• die Abschaltung von Genen verursachen
• RNA-Moleküle erzeugen, die die Funktion wichtiger Proteine behindern

In seltenen Fällen können Triplett-Expansionen zu schweren Erkrankungen führen. Diese Trinukleotiderkrankungen beeinträchtigen häufig die Funktion des Gehirns.

3.2. Welche Erbkrankheiten beruhen auf Triplett-Expansionen?

Die Vervielfachung der Buchstabenfolge CAG im Huntingtin-Gen kann die Erbkrankheit Chorea Huntington verursachen. Bei gesunden Menschen finden sich etwa 10 bis 30 CAG-Wiederholungen in diesem Gen. Wird jedoch die Schwelle von 35 Wiederholungen überschritten, bilden sich in den Nervenzellen ungewöhnliche Aggregate. Diese schädigen das Gehirn schwer und führen unweigerlich zum Tod.

Je mehr Basentripletts vorliegen, desto früher kann die Chorea Huntington einsetzen und desto schwerer ist ihr Verlauf. Die Erkrankung kann auch spontan entstehen: Der Vater ist noch gesund, aber das vererbte Gen weist aus ungeklärten Gründen mehr als 35 Wiederholungen auf – das Kind erkrankt an Chorea Huntington.

Insgesamt sind mehr als 20 weitere Trinukleotiderkrankungen bekannt2, darunter:

• spinozerebelläre Ataxie
• Fragiles-X-Syndrom
• Friedreich-Ataxie

4. Copy Number Variations: Rolle bei Autismus?

4.1. Was ist eine Copy Number Variation?

Das menschliche Erbgut enthält in der Regel zwei Kopien eines Gens, eine von der Mutter und eine vom Vater. Große Umlagerungen auf Chromosomen können jedoch dazu führen, dass sich die Kopienzahl verändert. Dabei gehen einzelne Kopien verloren oder vervielfältigen sich. Diese genetische Variation wird als Copy Number Variation (CNV) oder Kopienzahlvariation bezeichnet.

CNVs sind im Erbgut weit verbreitet. Sie können mehrere Gene gleichzeitig betreffen und die Regulation eigentlich intakter Genomabschnitte beeinträchtigen. Damit beeinflussen CNVs viele Merkmale und tragen wesentlich zu den erblichen Unterschieden zwischen Menschen bei3.

4.2. Welche Erkrankungen beruhen auf CNVs?

Etwa 1 von 20 Europäern hat überzählige Kopien des Gens TPSAB1 im Erbgut, was zu einer erhöhten Konzentration des Enzyms Tryptase im Blut führt. In vielen Fällen hat dies keine gesundheitlichen Nachteile. Einige Betroffene leiden jedoch unter den Symptomen der hereditären alpha-Tryptasämie (HAT): Fatigue, Depression oder Magen-Darm-Beschwerden.

CNVs werden auch mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung gebracht. So haben Forscher mehrere CNVs identifiziert, die das Risiko von Autismus-Spektrum-Störungen erhöhen4. Ihre genaue Rolle bei dieser Erkrankung bleibt jedoch noch weitgehend im Dunkeln.

5. Wie repariert der Körper eine Genmutation?

Das Erbgut ist ständigen Angriffen ausgesetzt. Aggressive Substanzen und Strahlen verursachen abertausende DNA-Schäden pro Tag – in jeder einzelnen Zelle des menschlichen Körpers5. Werden diese Genmutationen nicht rechtzeitig korrigiert, verlieren die Körperzellen ihre Funktionsfähigkeit und sterben ab. Sie verfügen daher über eine Reihe von DNA-Reparaturmechanismen, die das Erbgut instand halten und ihr Überleben sichern.

5.1. Exzisionsreparatur (ER)

UV-Licht, Umweltgifte und natürliche Abbauprozesse können einzelne DNA-Basen schwer beschädigen. Zur Korrektur dieser Genmutationen kommen Mechanismen zum Einsatz, die als Exzisionsreparatur (ER) bezeichnet werden. Dabei wird zunächst der geschädigte Baustein entfernt und anschließend die natürliche Buchstabenfolge wiederhergestellt. An diesem mehrschrittigen Prozess sind mehrere verschiedene Reparatur-Enzyme beteiligt.

Je nach Art des Schadens können zwei Varianten der Exzisionsreparatur aktiviert werden:

• Die Basen-Exzisionsreparatur (BER) erkennt spezifische Schäden an den DNA-Basen und ersetzt gezielt den geschädigten Baustein6.
• Die Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) erkennt Unregelmäßigkeiten im DNA-Strang und behebt diese, indem sie mehrere DNA-Bausteine zugleich austauscht7.

5.2. Mismatch-Repair (MMR)

Die Vervielfältigung der DNA während des Zellzyklus ist kein fehlerfreier Prozess. In seltenen Fällen kann es vorkommen, dass falsche DNA-Buchstaben eingefügt werden. Manchmal werden auch kurze Abschnitte vergessen oder neu hinzugefügt. Diese Fehler können durch den Mismatch-Repair (MMR) behoben werden.

Bei manchen Krebsarten kommt es häufiger vor, dass der MMR-Mechanismus defekt ist8. Die Krebszellen weisen dann deutlich mehr Mutationen in ihrem Erbgut auf. Das körpereigene Immunsystem kann sie daher oft auch leichter erkennen und beseitigen – vor allem nach einer Therapie mit Checkpoint-Hemmern.

5.3. Non-Homologous End Joining (NHEJ)

Besonders schwere Schäden am Erbgut können dazu führen, dass beide Stränge der DNA-Doppelhelix durchtrennt werden. Dieses Ereignis wird als Doppelstrangbruch bezeichnet. Um die Stränge wieder zusammenzuführen, kommt häufig ein Reparaturmechanismus namens Non-Homologous End Joining (NHEJ) zum Einsatz. Dieser Mechanismus ist in fast allen Zelltypen und Phasen des Zellzyklus aktiv9.

Der NHEJ-Mechanismus ist allerdings sehr fehleranfällig. Bei der Reparatur der Schnittstelle werden häufig einige DNA-Buchstaben entfernt oder zusätzlich eingefügt. Die Abfolge der DNA-Buchstaben kann nach einer NHEJ-Reparatur also deutlich verändert sein.

5.4. Homology-Directed Repair (HDR)

Es gibt einen weiteren Reparaturmechanismus, der einen Doppelstrangbruch beheben kann. Dieser Homology-Directed Repair (HDR) nutzt eine Vorlage, um die beiden DNA-Stränge wieder zusammenzufügen10. In der Regel dient die entsprechende Buchstabenfolge auf dem Partnerchromosom als Vorlage. So kann der HDR-Mechanismus den ursprünglichen Zustand der DNA wiederherstellen.

Der HDR-Mechanismus ist jedoch nur während der Zellteilung aktiv. In ruhenden Körperzellen steht er somit nicht zur Verfügung, sodass diese vorwiegend auf den fehleranfälligen NHEJ-Mechanismus zurückgreifen müssen.

6. Können Gentherapien Mutationen korrigieren?

In Europa sind derzeit zehn Gentherapien verfügbar, die bei Erbkrankheiten helfen können. Eine Korrektur der Genmutation im Erbgut selbst ist allerdings noch nicht möglich. Die meisten Therapien lindern die Krankheitssymptome, indem sie funktionsfähige Genkopien in die betroffenen Körperzellen einschleusen. Beispiele hierfür sind Zolgensma, Strimvelis und Vyjuvek. Andere aktivieren natürliche Varianten der Gene, die während der menschlichen Entwicklung abgeschaltet werden (zum Beispiel Casgevy).

Es sind aber auch Therapien in der Entwicklung, die den Fehler direkt im Erbgut korrigieren sollen. Mit Hilfe des Base Editing versucht beispielsweise die US-Firma Beam Therapeutics, die seltene Stoffwechselkrankheit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zu behandeln. Die ersten Tests verliefen erfolgreich, doch es ist noch unklar, ob und wann diese Therapie zugelassen wird.

7. Warum verschwinden Genmutationen und Erbkrankheiten nicht während der Evolution?

Manche Erbkrankheiten treten erstaunlich häufig auf: Im tropischen Afrika beispielsweise erkrankt 1 von 250 Neugeborenen an Sichelzellanämie. Unbehandelt bedeutet dies den sicheren Tod, meist schon in sehr jungen Jahren – eine Weitervererbung ist damit so gut wie ausgeschlossen.

Warum hat sich die Sichelzellanämie trotzdem ausgebreitet? Weil die Genmutation in Afrika einen entscheidenden Vorteil bietet. Lebensbedrohlich ist die Erkrankung nur, wenn beide Elternteile das mutierte Gen vererben. Ein einzelnes mutiertes Gen im Erbgut schützt jedoch vor Malaria, indem es die Vermehrung des Erregers hemmt11.

Die Malaria kostet jährlich etwa 500 000 Menschen das Leben – vor allem Kinder unter fünf Jahren. Da der Selektionsdruck durch die Krankheit so hoch ist, konnte sich die Genmutation durchsetzen: Der Schutz vor Malaria erwies sich evolutionär als vorteilhafter als der Tod zahlreicher Kinder.

Im Jahr 2010 entdeckten Forscher ein weiteres Beispiel: Eine in Afrika verbreitete Genvariante ist eine der Ursachen für eine schwere Nierenkrankheit. Gleichzeitig hilft die Genmutation aber auch, den Erreger der Schlafkrankheit zu bekämpfen12. Womöglich gilt dies auch für andere Erbkrankheiten: Für die einen sind sie ein Todesurteil, für die anderen ein Lebensretter.

Punktmutation und Deletion

Triplett-Expansion und CNV

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Volker Henn