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Pharmakogenetik – Gene beeinflussen Medikamente

Manche Varianten im Erbgut verhindern, dass ein Medikament die gewünschte Wirkung zeigt. Genetische Analysen könnten helfen, diese Probleme zu vermeiden, doch die praktische Umsetzung erweist sich als schwierig.

Pharmakogenetik

Die Pharmakogenetik erlaubt, Medikamente besser zu dosieren und Nebenwirkungen
zu vermeiden
Erst Analyse, dann Therapie: Die Pharmako­genetik könnte ein wichtiger Bestandteil der Medizin werden.

Ärzte wussten schon immer, dass jeder Mensch ein wenig anders auf Medikamente reagiert. Seit langem ist auch klar, dass die Gründe dafür häufig im Erbgut liegen – geholfen hat diese Erkenntnis jedoch nur selten. Die Pharmakogenetik, ein Teilgebiet der Arzneimittellehre, will dies ändern: In Zukunft sollen Ärzte vorhersehen können, wie bestimmte Medikamente bei einzelnen Patienten anschlagen.

Die Grundlagen der Pharmakogenetik stammen aus den 1950er Jahren, doch der entscheidende Schub kam im Jahr 2000: Die Entzifferung des menschlichen Erbguts hat genetische Analysen so einfach wie nie zuvor gemacht. Die Wechselwirkung zwischen Genen und Medikamenten ließ sich erstmals systematisch untersuchen, zudem rückte die routinemäßige Anwendung für einzelne Patienten in greifbare Nähe. Die Utopie einer personalisierten Medizin gewann an Popularität, und die Pharmakogenetik war einer ihrer wichtigsten Pfeiler1.

Die zahlreichen Varianten von Cytochrom P450

Die Möglichkeiten der Pharmakogenetik verdeutlicht eine Familie von Enzymen, die den Sammelbegriff Cytochrom P450 tragen2. Von jedem Mitglied dieser Familie existieren zahlreiche genetische Varianten, die bei jedem Menschen in unterschiedlichen Kombinationen vorliegen können. Sie spielen eine wichtige Rolle im Stoffwechsel und beeinflussen, wie lange ein Medikament im Körper verweilt – und damit auch, wie gut oder wie schlecht es wirkt.

Diese Stoffwechselaktivität lässt manche Arzneimittelverordnung zum Ratespiel werden. Wenn ein Arzt wüsste, welche Cytochrom P450-Varianten sein Patient in sich trägt, könnte er ihm von Anfang an die richtigen Medikamente in der optimalen Dosierung verordnen. Allein das Enzym 2D6 aus der Cytochrom P450-Famile wirkt auf etwa 15 % aller Medikamente auf dem Markt – und je nach Genvariante kann dessen Aktivität stark erhöht oder massiv reduziert sein3. Dazu kommen noch viele weitere Stoffwechselenzyme, die ebenfalls auf mehrere Medikamente zugleich wirken, und zahlreiche Genvarianten, die nur für ein einziges Medikament von Bedeutung sind 4.

Die Pharmakogenetik hat große Hoffnungen hervorgerufen, die vor allem drei Bereiche betreffen. Die Analyse des Erbguts soll

  • die Wirksamkeit verbessern – optimale Dosierung von wirksamen Medikamenten, die Verschreibung unwirksamer Medikamente wird reduziert
  • Nebenwirkungen verhindern – manche Unverträglichkeiten werden im Voraus vermieden
  • die Kosten senken – der gezielte Einsatz von Medikamenten vermeidet kostspielige Phasen von Versuch und Irrtum

Vereinzelte Erfolge bei Mukoviszidose und AIDS

Viel Arbeit wurde in den letzten zwei Jahrzehnten aufgewandt, um diese Hoffnungen zu verwirklichen. Dabei kam es zu vereinzelten Durchbrüchen, wie etwa bei der Mukoviszidose. Diese weit verbreitete Erbkrankheit wird durch zahlreiche unterschiedliche ausgelöst, was die Therapie sehr erschwert. Doch 2012 wurde mit Ivacaftor der erste Wirkstoff zugelassen, der speziell auf Patienten mit einzelnen Genmutationen ausgerichtet ist5. Die Lebensqualität der Betroffenen hat sich seither beträchtlich erhöht.

Andere Analysen können Nebenwirkungen verringern. So darf etwa das AIDS-Medikament Abacavir nur verordnet werden, wenn zuvor ein Gentest durchgeführt wird. Dieser identifiziert eine Genvariante aus dem Immunsystem, welche das Risiko einer schweren, manchmal lebensbedrohlichen Unverträglichkeitsreaktion drastisch erhöht. Nicht nur die Patienten, auch der Hersteller profitiert von dieser Regelung: Die bessere Verträglichkeit des Medikaments hat die Verkaufszahlen in die Höhe getrieben6.

Diese Erfolge blieben allerdings Einzelfälle. In der Praxis scheint der Zusammenhang zwischen Erbgut und Medikamentenwirkung deutlich komplizierter zu sein, als dies erste Forschungsergebnisse vermuten ließen. Nur wenige der vielen Versuche, die Pharmakogenetik im medizinischen Alltag zu verankern, waren von Erfolg gekrönt.

Schwierige Umsetzung, steigende Kosten

Einer dieser Rückschläge traf den Gerinnungshemmer Warfarin. Das Medikament kommt vor allem in den USA zur Vorbeugung von Blutgerinnseln zum Einsatz, die Dosierung ist allerdings heikel. Die wirksame Dosis kann zwischen einzelnen Patienten um den Faktor 20 abweichen – auch hier spielt das Cytochrom P450 eine wichtige Rolle. Jahrelang galt der Gerinnungshemmer als Vorzeigebeispiel, wenn es um die Möglichkeiten der Pharmakogenetik geht. Doch mittlerweile herrscht Ernüchterung: Klinische Studien konnten nicht belegen, dass genetische Analysen die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Warfarin steigern7.

Auch bei den Kosten verlief die Entwicklung enttäuschend. Eigentlich sollte die Pharmakogenetik helfen, die Kosten zu senken, doch in den letzten Jahren zeigte die Kurve in genau die entgegengesetzte Richtung. Dies liegt wohl vor allem daran, dass viele der Medikamente, die nur nach genetischen Tests zugelassen sind, sehr viel Geld kosten. Die Therapie von Mukoviszidose mit dem Wirkstoff Ivacaftor etwa kostet jährlich 250 000 Euro pro Patient8. Einsparungen sind hingegen vorerst kaum zu verzeichnen.

Trotz der Rückschläge ist es noch zu früh, um die Auswirkungen der Pharmakogenetik sicher abschätzen zu können. Die klinischen Tests werden mit unverminderter Kraft fortgesetzt, die Zahl der Erfolge wird daher fast zwangsläufig steigen. Allerdings zeigen die bisherigen Erfahrungen auch, dass das Wechselspiel von Genen und Medikamenten kompliziert ist. Die Erfolge werden daher wohl kleiner ausfallen, als anfangs erhofft.

1 F. Collins, Medical and Societal Consequences of the Human Genome Project, New England Journal of Medicine, Juli 1999 (Link)
2 B. Busse, Genetische Ursachen individueller Arzneimittelwirkung, Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik (MVZ) GmbH, Stand Juni 2019 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 Reinecke et al., Arzneimittel und CYP2D6: Genetische Polymorphismen beeinflussen den Therapieerfolg, Deutsche ApothekerZeitung, November 2012 (Link)
4 Food and Drug Administration (FDA), Table of Pharmacogenetic Associations, Stand Februar 2020 (Link)
5 T. Dingermann, Mukoviszidose-Therapie: Frische Luft dank Ivacaftor, Pharmazeutische Zeitung, Mai 2019 (Link)
6 Deutsches Ärzteblatt, Gentest vor Abacavir-Verordnung: HLA-B*5701 als Kontraindikation, März 2008 (Link)
7 Stergiopoulos und Brown, Genotype-Guided vs Clinical Dosing of Warfarin and Its Analogues, JAMA Intern Med, Juni 2014 (Link)
8 Bundesärztekammer, Präzisionsmedizin: Bewertung unter medizinisch-wissenschaftlichen und ökonomischen Aspekten, Deutsches Ärzteblatt, Juni 2020 (Link)

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Kurz und knapp

  • die Pharmakogenetik untersucht den Zusammenhang zwischen Erbgut und Medikamentenwirkung
  • Ziel ist es, die Wirksamkeit zu verbessern, Nebenwirkungen zu vermeiden und die Kosten zu senken
  • einzelne Erfolge gab es bei der Behandlung von Mukoviszidose und AIDS
  • viele Versuche wurden aber erfolglos abgebrochen
  • bislang löste die Einbeziehung von Gentests eher eine Kostensteigerung aus
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