Der Bote regiert: Das Genom als RNA-Maschine

Die Erbinformation fährt Einbahnstraße - so glaubte man lange. Die RNA war dabei nur ein kurzlebiger Bote, eine eigen­ständige Funktion hatte sie nur in Ausnahmefällen. Diese Auffassung ist nun ins Wanken geraten.

Die Wende kam mit dem ENCODE Projekt. 2007 untersuchte eine internationale Forschergruppe erstmals systematisch, welcher Anteil des Erbguts abgelesen und in RNA umge­schrieben wird1. Das Ergebnis war eine wissenschaftliche Sensation: Bis zu 94 % des Genoms dienen zur Herstellung von RNA. Dagegen erscheint der Anteil von 1-2 %, der zur Proteinherstellung dient, als verschwindend gering: Das Genom erwies sich als RNA-Maschine2.

Neue Rolle der RNA

Mehr als ein Bote: Die RNA ist aktiv an der Regulierung der Genaktivität beteiligt.

Viele Forscher halten die Schlussfolgerungen von ENCODE allerdings für überzogen - sie glauben, dass die meisten RNA-Moleküle keine Funktion haben. Der Streit ist noch nicht entschieden, aber unabhängig von seinem Ausgang ist die Forschung einen großen Schritt voran gekommen.

Das Interesse der Forscher war geweckt, und sie definieren seitdem immer neue Klassen von RNA-Molekülen, die nicht für Proteine codieren (ncRNA)3. Die Vielfalt der ncRNAs kam überraschend: Länge, Stabilität, Funktion und chemische Anhängsel variieren beträchtlich.

miRNAs regulieren Gene

Über die Funktion dieser RNA-Moleküle weiß man hingegen noch wenig, und es ist gut möglich, dass viele nur ein Zufallsprodukte sind, die keinen biologischen Zweck erfüllen. Aber zumindest bei einigen ncRNAs sind sich Forscher sicher, dass sie erheblichen Einfluss auf die Genaktivität haben.

Am meisten Aufsehen erregten kleine RNA-Moleküle, die Micro-(mi)RNAs getauft wurden. Gerade einmal 22 Basen lang, werden sie in einem komplizierten Prozess aus längeren Vorläufern hergestellt. Sie binden an die Boten-RNA (die Informationen für die Proteinherstellung überbringt), lösen so deren Abbau aus und verhindern damit die Produktion von Proteinen.

Hunderte von miRNAs sind mittlerweile bekannt, die an der Regulation von tausenden Proteingenen beteiligt sind. Die Rolle der miRNAs besteht in der Feinjustierung von Körperprozessen, sie sind aber auch bei der Entstehung von Krankheiten wie Krebs beteiligt4.

lange ncRNAs verändern die Struktur von Chromosomen

Sind die RNA-Moleküle länger als 200 Basen, spricht man von long ncRNAs (lncRNAs)11. Tausende Gene für lncRNA sind nun bekannt, und für 500 davon konnten Forscher zeigen, dass sie das Wachstum von Zellen beeinflussen10. Auch embryonale Stammzellen produzieren lncRNAs, und mindestens 200 erfüllen eine zentrale Funktion: Schaltet man die lncRNAS ab, verlieren die Stammzellen ihre gepriesene Entwicklungsfähigkeit5.

Die längsten Vertreter der neuen RNA-Klassen geben sich nicht mit dem Abschalten einzelner Gene zufrieden: Lange ncRNAs verändern die Struktur der Chromosomen. Dabei wird die DNA chemisch verändert, sie wickelt sich zu einem Knäuel zusammen und kann nicht mehr abgelesen werden. Viele Gene werden so auf einen Schlag abgeschaltet6.

Ein spektakuläres Beispiel liefert die Xist-RNA7: Bei weiblichen Zellen sorgt sie dafür, dass eines - und zwar genau eines - der beiden X-Chromosomen vollständig inaktiviert wird. Dadurch wird sichergestellt, dass in weiblichen Zellen die Gene des X-Chromosoms nicht doppelt so aktiv sind wie in männlichen (die sowieso nur eines besitzen). Jedes weibliches Säugetier - auch menschliche Frauen - besteht daher aus einem Mosaik von Zellen, die jeweils ein anderes X-Chromosom verwenden.

DNA und RNA im Vergleich

Schwestermoleküle: DNA und RNA ähneln sich sehr, weisen aber auch entscheidende Unterschiede auf.

Spezifisch für einzelne Gewebe

Manchmal ist nicht die RNA selber, sondern der Prozess ihrer Herstellung wichtig. So wurde eine ncRNA gefunden, deren Produktion allein die Aktivität eines Proteingens blockierte8. Aber auch der gegenteilige Effekt kann eintreten: Die Herstellung von ncRNA hält große Chromosomen-Bereiche in einem Zustand, der die Aktivität von Proteingenen fördert.

Die Produktion der ncRNAs ist oft auf wenige Gewebe beschränkt. Im Gehirn der Maus kennt man etwa 800 ncRNAs, die nur von bestimmten Zellen oder in besonderen Arealen produziert werden9. Auch im menschlichen Gehirn sind sie aktiv: Die ncRNA HAR1 gehört zu den Molekülen, in denen sich der Mensch am deutlichsten vom Schimpansen unterscheidet2. Vielleicht spielten also ncRNAs auch eine wichtige Rolle bei der Evolution des Menschen.

Viele Forscher glauben, dass das Leben ursprünglich in einer RNA-Welt begann: Nur die RNA kann Informationen speichern und zugleich chemische Reaktionen katalysieren. Wenn diese Hypothese, sind die Reste dieser Welt noch bis heute in unserem Erbgut aktiv.

1 The ENCODE Project Consortium, Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome..., Nature 2007, vol. 447, pp. 799-816 (Link)
2 Amaral et al., The Eukaryotic Genome as an RNA Machine, Science 2008, vol. 319, pp. 1787-9 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 P. Carninci, The long and short of RNAs, Nature 2009, vol. 457, pp. 974-5 (Link)
4 Taft et al., Non-coding RNAs: regulators of disease, J. Pathol. 2010, vol. 220, pp. 126-39 (Link)
5 Guttman et al., lincRNAs act in the circuitry controlling pluripotency and differentiation, Nature 2011, vol. 477, pp. 295-305 (Link)
6 Mattick et al., RNA regulation of epigenetic processes, Bioessays 2009, vol. 31, pp. 51-9 (Link)
7 B. Tanning, X-chromosome inactivation: the molecular basis of silencing, J. Pathol. 2010, vol. 7, pp. 30-4 (Link)
8 Martianov et al., Repression of the human dihydrofolate reductase gene by a non-coding interfering transcript, Nature 2007, vol. 445, pp. 666-70 (Link)
9 Mercer et al., Specific expression of long noncoding RNAs in the mouse brain, PNAS 2008, vol. 105, pp. 716-21 (Link)
10 Liu et al., CRISPRi-based genome-scale identification of functional long noncoding RNA loci in human cells, Science 2017 (Link)
11 Kopp und Mendell, Functional Classification and Experimental Dissection of Long Noncoding RNAs, Cell, Januar 2018 (Link)

Neue Rolle der RNA

Mehr als ein Bote: Die RNA ist nicht nur passiver Übertrager von Informationen, sondern aktiv an der Regulierung der Genaktivität beteiligt.

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Kurz und knapp

  • bis zu 94 % des Genoms dienen der Herstellung von RNA, aber nur 1-2 % codieren für Proteine
  • Länge, Stabilität und Funktion der nicht-Protein-codierenden (nc)RNAs variieren beträchtlich
  • viele ncRNAS kontrollieren die Aktivität von Protein-Genen
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