Die komplizierte Entwicklung der Metastasen

   

Anfälliges Erbgut und Sauerstoffmangel: An der Entwicklung von Metastasen sind viele Faktoren beteiligt.

Manchmal gehen Krebszellen auf Wanderschaft. Sie verlassen den Ort ihrer Entstehung - den Primärtumor - und lassen sich über Lymphbahnen und Blutgefäße in andere Gewebe treiben. Für menschliche Zellen ist das ein ungewöhnliches Verhalten - mit der Ausnahme von Blutzellen neigen alle zur Sesshaftigkeit. Warum sind Metastasen anders?

Entstehung von Metastasen

Fünf Schritte bei der Bildung von Metastasen

Die Antwort auf diese Frage fällt nicht leicht, denn die Entwicklung der Metastasen ist ein komplizierter Prozess. Bevor ein Tumor Kolonien bilden kann, muss er mehrere Hürden überwinden. Zuerst muss in den Krebszellen das Bestreben geweckt werden, sich auf eine Reise durch den Körper zu begeben. Dann gilt es, sich einen Weg in die Lymph- und Blutgefäße zu bahnen. Schließlich müssen sie in dem neuen Gewebe eine Nische finden, die für das Wachstum geeignet ist.

Krebszellen werden mobil

Am Anfang dieses Prozesses steht ein grundlegender Wandel: Die bislang sesshaften Krebszellen erlangen Eigenschaften, die für die Wanderschaft unerlässlich sind. Die Ursachen dieser Veränderung sind noch unklar, denn anders als bei den gut charakterisierten Onkogenen, die bei der Entstehung von Krebs mitwirken, ist über den genetischen Hintergrund von Metastasen nur wenig bekannt.

Anläufe gab es genug: Viele Studien haben nach Unterschieden im Erbgut von Primärtumoren und Metastasen gesucht. Doch nur ein einziges Gen zeigte sich bislang auffällig - der Tumorsuppressor p53. Bemerkenswert war allerdings, dass das Auftreten von Metastasen oft von einer Instabilität der Chromosomen begleitet wird1. Große Umlagerungen, die etwa zu copy number variations führen, könnten das Entstehen von mobilen Krebszellen begünstigen.

Eine Rolle spielen auch die Bedingungen, die innerhalb des Krebsgewebes vorliegen. Dort herrscht oftmals Sauerstoffmangel, denn ein Tumor wird in der Regel nicht ausreichend mit Blut versorgt. Diese sogenannte Hypoxie stresst die Krebszellen und schaltet Signalwege an, die eine Bildung von Metastasen unterstützen können2.

Krebszellen gehen auf Wanderschaft

Ob Hypoxie oder genetische Instabilität, am Ende dieser Prozesse erwerben Krebszellen Eigenschaften, die sie bei ihrer Wanderung unterstützen. Da ist zum einen der Verlust von Proteinen, die auf der Oberfläche von Zellen sitzen und die Bindung an andere Zellen vermitteln. Ohne diese sogenannten Adhäsionsmoleküle fällt es den Krebszellen leichter, sich aus dem Gewebeverband loszureißen. Zudem müssen metastasierende Zellen Enzyme freisetzen, die einzelne Komponenten des Gewebes verdauen. Dies hilft bei der Überwindung von Barrieren, die den Zugang zu Blut- und Lymphbahnen versperren.

Diese Verwandlung trägt einen den komplizierten Namen - epithelial-mesenchymale Transition3. Forscher kennen diesen Prozess aus der Entwicklung eines Embryos: Ortsgebundene Epithelzellen wandeln sich dabei zu Zellen, die besser wandern können und derart vermehrungsfreudig sind, dass sie mesenchymalen Stammzellen ähneln. Krebszellen haben diesen Prozess für ihre Zwecke adaptiert und schaffen so den Sprung von einem Gewebe zum anderen.

Lange Zeit dachten Forscher, die Metastasen wandern als einzelne Zellen durch das Blut. Doch neue Studien deuten darauf hin, dass sich manchmal auch kleine Zellverbände auf die Reise machen4. Die Verbände können aus unterschiedlichen Klonen bestehen, die sich die Arbeit teilen: Die einen erleichtern die Wanderung durch das Blut, die andere wachsen schneller zu Kolonien an. Forscher wussten schon länger, dass manche Metastasen aus unterschiedlichen Klonen bestehen - die Wanderung in kleinen Gruppen könnte die Erklärung dafür sein.

Krebszellen suchen sich ein neues Zuhause

Doch irgendwann müssen die Krebszellen das Blut wieder verlassen. Häufig erfolgt dies in Leber, Lunge und Knochenmark: Diese Organe sind stark durchblutet, so dass viele Zellen sie durchqueren müssen und manche dort auch hängen bleiben. Eine Rolle spielen aber auch die bereits erwähnten Adhäsionsmoleküle, die den Kontakt zum neuen Gewebe vermitteln. In den Nebennieren finden sich daher vor allem Metastasen aus Lunge und Darm - weil diese Zellen dort besonders gut andocken können.

Schließlich müssen sich die Metastasen noch in dem neuen Gewebe festsetzen. Eine jüngere Hypothese behauptet, dass die Primärtumore dabei eine aktive Rolle spielen: Sie setzten kleine Membranpartikel frei, die Wachstumsfaktoren in andere Gewebe transportieren und diese auf eine Besiedelung vorbereiten5. Die Krebszellen setzen sich dann bei ihrer Ankunft quasi ins gemachte Nest.

Wann entstehen Metastasen? Früher gingen Forscher davon aus, dass Metastasen erst in einer späten Phase der Tumorentwicklung entstehen. Dies wird als lineare Entwicklung bezeichnet: Zuerst reift der Primärtumor, und erst am Ende streut er Kolonien aus. Doch mittlerweile ist klar, dass auch eine parallele Entwicklung möglich ist. Der Primärtumor beginnt früh damit, Metastasen in den Körper freizusetzen, und dieser Prozess hält über seine gesamte Entwicklungsdauer an. Hierbei entstehen Metastasen, die sich untereinander stark unterscheiden können1.

Forscher haben in den letzten Jahren viel Arbeit investiert, um die Bildung und das Verhalten von Metastasen zu untersuchen. Dennoch gelingt es erst in Ansätzen, das komplizierte Zusammenspiel der einzelnen Faktoren zu entwirren. Viele weitere Jahre der Forschung werden notwendig sein, um diesen Prozess in seiner Gänze zu verstehen.

1 Turajlic und Swanton, Metastasis as an evolutionary process, Science 2016 (link)
2 Rankin et al., Hypoxic control of metastasis, Science 2016 (link)
alle Referenzen anzeigen...

Entstehung von Metastasen

Fünf Schritte bei der Bildung von Metastasen
Metastasen entstehen in einem komplizierten Prozess, der nur zum Teil verstanden wird.

Definition Metastasen

Metastasen sind Tochtergeschwülste eines Tumors aus einem anderen Körpergewebe. Sie stammen von bösartigen Krebszellen ab, die sich vom ursprünglichen Primärtumor gelöst und über Blut- und Lymphbahnen an ihren neuen Ort gewandert sind.

Mehr...

  • Entstehung von Krebs - Die Ursache von Genmutationen mehr...
  • Brustkrebs - tödlich trotz Früherkennung mehr...
  • Zielgerichtete Therapien für Krebs mehr...
  • Immuntherapien bekämpfen Krebs mehr...

Häufig besucht

zellstoff - der Blog

16. November 2018
Das „Gen für …“ ist tot. Es lebe der „polygenic score“!
Egal wo Forscher hinschauen: Kaum eine erbliche Eigenschaft wird durch ein einzelnes Gen geprägt. Oft sind hunderte genetische Faktoren beteiligt. Doch der polygenic score reduziert sie wieder auf eine einzige Zahl.
mehr...

Kurz und knapp

  • die Entwicklung von Metastasen ist ein mehrstufiger Prozess
  • eine epithelial-mesenchymale Transition treibt sesshafte Krebszellen zur Wanderschaft an
  • genetische Instabilität und Sauerstoffmangel im Tumorgewebe scheinen diesen Prozess voranzutreiben
  • der Verlust von Adhäsionsmolekülen und die Freisetzung von Enzymen ermöglicht die Wanderung der Krebszellen
  • manchmal wandern Krebszellen in kleinen Zellhaufen, die polyklonale Metastasen hervorbringen
  • der Primärtumor setzt Signale frei, die eine Besiedelung anderer Organe unterstützen könnten