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Roctavian: Gentherapie gegen Hämophilie A

Die experimentelle Gentherapie Roctavian kann das Blutungsrisiko bei einer Gerinnungsstörung drastisch senken und teure Substitutionstherapien überflüssig machen. Ein Antrag auf Zulassung in der EU wird noch geprüft.

Gentherapie gegen Hämophilie A

Die Erbkrankheit Hämophilie A, ausgelöst durch einen Mangel am Gerinnungsfaktor VIII, kann schwere Blutungen verursachen. Die US-Firma BioMarin hat eine Gentherapie entwickelt, die das korrekte Faktor-VIII-Gen in Leberzellen transportiert. In ersten Studien mit wenigen Patienten konnte das Blutungsrisiko um über 90 % gesenkt werden, die Nebenwirkungen blieben moderat.

In Europa wurde die Zulassung im Januar 2020 beantragt, in den USA wurde ein Antrag im August 2020 vorerst abgelehnt5.

Die Krankheit – erhöhtes Blutungsrisiko

Hämophilie A ist eine Gerinnungsstörung, die auf erbliche oder spontane Defekte in dem Gerinnungsfaktor VIII zurückgeht 1. Die Betroffenen haben ein stark erhöhtes Blutungsrisiko, in der Folge heilen Wunden schlecht aus und es kommt zu inneren Blutungen, vor allem in Gelenken. Die Erkrankung kann in milden und schweren Formen auftreten. Das Gen für Faktor VIII wird über das weibliche X-Chromosom vererbt, es erkranken daher fast ausschließlich Männer.

Hämophilie A ist die häufigste schwere Gerinnungsstörung, etwa 1 von 5000 männlichen Geburten ist betroffen. In Deutschland leben etwa 10 000 Erkrankte, darunter 3 000 schwere Fälle. Bei intensiver medizinischer Betreuung ist die Lebenserwartung heute beinahe normal, die Krankheit ist aber weiterhin mit erheblichen Einschränkungen und Komplikationen verbunden.

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Die Therapie – korrektes Gen in Leberzellen

Die Gentherapie Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) nutzt eine Genfähre, die ein korrektes Gen des Gerinnungsfaktors VIII in Leberzellen einschleust. Die Leberzellen produzieren daraufhin den Faktor VIII und setzen ihn in das Blut frei, wo er den Ablauf einer normalen Gerinnungsreaktion ermöglicht.

Als Genfähre dient ein viraler Vektor auf Grundlage des harmlosen Adeno-assoziierten Virus 5 (AAV5). Diese Viren sind auch in der Bevölkerung verbreitet und lösen eine schützende Immunantwort aus, die sich vermutlich auch gegen die Genfähre richtet und den Behandlungserfolg gefährdet. Laut Schätzungen des Herstellers kommt daher bei etwa 20 % der US-Patienten eine Anwendung von Roctavian nicht infrage. Vor Behandlungsbeginn soll ein begleitender diagnostischer Test die Anwesenheit von Antikörpern gegen AAV5 ausschließen.

Der Nutzen – drastische Verringerung des Blutungsrisikos

Die bisherigen Erkenntnisse beruhen bislang vor allem auf einer kleinen Studie mit 15 Patienten2. Vor allem in höheren Dosen (13 Patienten) zeigte sich Roctavian sehr erfolgreich: Litten anfangs alle Patienten an der schweren Form von Hämophilie A, ging diese drei Jahre nach der Behandlung bei 11 Patienten in die milde Form und bei einem weiteren in die mittelschwere Form über. Ein weiterer Patient erreichte sogar die gleichen Faktor-VIII-Werte im Blut wie gesunde Menschen.

Bei den Patienten verringerte sich die Zahl der Blutungsepisoden um über 90 %, eine vorbeugende Substitutionstherapie konnte vollständig eingestellt werden. Bei den sieben Patienten mit der höchsten Dosis hielt die Wirkung auch nach vier Jahren an. Ab etwa dem zweiten Jahr war jedoch auch ein Absinken der Faktor VIII-Menge im Blut zu beobachten – es ist daher noch unklar, wie lange die Wirkung der Gentherapie anhält.

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Die Nebenwirkungen – leicht erhöhte Leberwerte

Zu Beginn der Therapie können die Werte für Leberenzyme im Blut erhöht sein, allerdings nur kurzzeitig und ohne schädliche Folgen2. Es gab keine Anzeichen für ernsthafte oder langandauernde Leberschäden, schädliche Immunreaktionen oder Antikörper gegen den eingeschleusten Faktor VIII.

Alternative Behandlung – teure Substitutionstherapie

Eine ursächliche Behandlung von Hämophilie A war bislang nicht möglich. In schweren Fällen erhielten die Patienten eine Substitutionstherapie: Der Gerinnungsfaktor VIII wurde mehrmals wöchentlich per Injektionen eingeführt, der Krankheitsverlauf konnte so in eine milde Form umgewandelt werden. Substitutionstherapien sind sehr teuer: Kosten von 500 000 US$ im Jahr sind keine Seltenheit, in besonders schweren Fällen können sie sogar drei Millionen US$ erreichen3.

Weitere Alternativen sind der Einsatz blutstillender Medikamente, eine Aktivierung der Restaktivität von Faktoren VIII mit Desmopressin, sowie die Linderung der Schmerzen. Krankengymnastik, orthopädische und psychosoziale Betreuung können unterstützend wirken.

Die Entwicklung – größere Studien laufen noch

Die Gentherapie wurde von US-Biotechfirma BioMarin entwickelt. Die klinischen Studien starteten im Juni 2015, vor allem in Großbritannien und den USA. Bislang ist erst eine kleinere experimentelle Studien abgeschlossen, eine größere Studie mit etwa 130 Patienten soll im Dezember 2022 enden. Eine weitere Studie untersucht, ob Roctavian auch bei Patienten angewendet werden kann, die bereits Antikörper gegen das AAV5-Virus im Blut haben.

Die Kosten – bis zu 3 Millionen US-Dollar?

Der Preis von Roctavian ist noch nicht festgelegt. Ersten Berichten zufolge könnte die Therapie in den USA bis zu 3 Millionen US-Dollar kosten4.

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1 Tallen et al., Hämophilie A und B, kinderblutkrankheiten.de, Stand April 2020 (Link)
2 Pasi et al., Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A, New England Journal of Medicine, Januar 2020 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 Techniker Krankenkasse, Drug-Future- Report: Wie bleiben Arzneimittel in Zukunft bezahlbar?, Broschüre, Januar 2019 (Link)
4 Pagliarulo und Gardner, 5 FDA approval decisions to watch in the 3rd quarter, BioPharmaDive, Juli 2020 (Link)
5 Pagliarulo et al., FDA shocks with rejections of high-profile therapies from BioMarin, Gilead, BioPharmaDive, August 2020 (Link)

Gentherapie gegen Hämophilie A

Der Hersteller BioMarin hat die Zulassung von Roctavian in der EU im Januar 2020 beantragt.
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Kurz und knapp

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  • bei Hämophilie A-Patienten kann das Blutungsrisiko drastisch gesenkt und eine Substitutionstherapie überflüssig werden
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