Zolgensma – Gentherapie gegen spinale Muskelatrophie

Die Gentherapie Zolgensma bremst den Muskelschwund bei der spinalen Muskelatrophie (SMA). In ersten Studien verbesserte sie die motorische Entwicklung und verlängerte das Leben der Betroffenen.

Zolgensma

Ein Adenovirus transportiert eine korrekte Version des Gens SMN1 in Motoneuronen

Die spinale Muskelatrophie ist eine Erbkrankheit, die bereits im Kleinkindalter zum Tod führen kann. Zu den wenigen Behandlungsmöglichkeiten gehört eine Gentherapie des Schweizer Pharmakonzerns Novartis. Mit einem Preis von über 2,2 Millionen Euro gilt Zolgensma als das teuerste Medikament der Welt.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde hat Zolgensma im Mai 2019 für den US-Markt zugelassen. Im Mai 2020 erteilte auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung für die Europäische Union. Die Gentherapie ist seit Juli 2020 in Deutschland verfügbar, noch scheinen aber nicht alle Krankenkassen die Kosten zu übernehmen1.

Die Krankheit – Verfall der Motoneuronen

Auslöser der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist ein erblicher Defekt in dem Gen SMN1. Erbt ein Kind defekte Genkopien von beiden Elternteilen, können spezialisierte Nervenzellen im Rückenmark nur kurzzeitig überleben3. Diese Motoneuronen leiten Impulse aus dem Gehirn an zahlreiche Muskeln im ganzen Körper weiter. Fehlen diese Impulse, können sich auch die Muskeln nicht richtig entwickeln.

Die SMA wird in vier Typen unterteilt, je nachdem welche Meilensteine der motorischen Entwicklung die betroffenen Kinder erreichen. Bei der schwersten Verlaufsform, dem Typ I, sterben die Kinder meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahre an Atemschwäche.

Seit 2017 stellt die US-Firma Biogen mit Spinraza ein Medikament zur Verfügung, das den Muskelschwund deutlich vermindern kann. Es muss alle vier Monate in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden, die Therapiekosten können jährlich bis zu 500 000 Euro betragen.

Der Nutzen – verbesserte motorische Entwicklung

Die Erkenntnisse über den Nutzen von Zolgensma basieren vor allem auf einer kleinen Studie mit 15 Kindern, die an SMA Typ I leiden. Verglichen mit unbehandelten Kindern waren deren bisherige Entwicklung beeindruckend3: Von 12 Kindern, die die höchste Dosis erhalten haben, erlangten 11 die Kopfkontrolle und 10 können selbständig sitzen. 24 Monate nach der Behandlung waren alle noch am Leben.

Vorläufige Daten einer weiteren Studie mit SMA Typ I Patienten, die im Oktober 2017 startete, zeigen ähnliche Resultate4. Verlässliche Resultate für Patienten mit SMA Typ 2 und Typ 3 liegen noch nicht vor.

Die bisherigen Daten deuten an, dass Zolgensma im Vergleich zu Spinraza keinen Zusatznutzen liefert5. Eine Kombination der beiden Therapien wäre in Zukunft möglich: Bereits jetzt werden mindestens sieben der Zolgensma-Patienten mit Spinraza weiterbehandelt6.

Die Therapie – Einschleusen des Gens SMN1

Die Gentherapie Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) schleust eine funktionsfähige Variante des Gens SMN1 in Körperzellen ein. Dazu wird das Gen in eine spezialisierte Genfähre verpackt, einen adenoviralen Vektor. Das Ziel der Genfähren sind die Motoneuronen des Rückenmarks, die das Gen SMN1 für ihr Überleben und das Aufrechterhalten ihrer Funktion benötigen.

Zolgensma wird nur einmalig verabreicht. Es wird über eine Vene im Arm oder Bein direkt in die Blutbahn eingebracht und gelangt von dort in das Rückenmark.

Die Nebenwirkungen – verhältnismäßig gering

Bislang blieben die Nebenwirkungen von Zolgensma, verglichen mit der Schwere der Erkrankung, in einem vertretbaren Rahmen. Manche Patienten zeigen einen erhöhten Spiegel an Transaminasen im Blut sowie eine Verringerung der Thrombozyten-Zahlen, beides legt sich aber schnell wieder und hat keine langfristigen Folgen.

Ein Patient verstarb nach der Behandlung durch Atemversagen, ein Zusammenhang mit der Therapie erscheint jedoch unwahrscheinlich4. Ein zweiter Patient verstarb im April 2019, aber auch dieser Tod steht wohl nicht in Zusammenhang mit Zolgensma7.

Die Alternativen – Spinraza und Evrysdi

Seit 2017 stellt die US-Firma Biogen mit Spinraza (Wirkstoff Nusinersen) ein Medikament zur Verfügung, das den Muskelschwund deutlich vermindern kann. Es muss alle vier Monate in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden, die Therapiekosten können jährlich bis zu 500 000 Euro betragen.

In den USA ist seit 2020 das Medikament Evrysdi (Wirkstoff Risdiplam) zugelassen. Das Produkt des Schweizer Konzerns Roche wird als Tablette eingenommen werden und kostet je nach Körpergröße jährlich zwischen 100 000 und 340 000 US-Dollar8.

Das unabhängige IQWiG veröffentlichte im August 2021 eine frühe Nutzenbewertung: Es fand keinen Nachweis, dass der Einsatz von Zolgensma einen Vorteil gegenüber Spinraza bietet5. Allerdings blieben wichtige Fragen unbeantwortet, da noch keine geeigneten Daten vorliegen.

Die Entwicklung – Daten von Tierversuchen manipuliert

Entwickelt wurde die Zolgensma ursprünglich vom Arzt Brian Kasper am Nationswide Children Hospital in Columbus, Ohio. Finanziert wurde die Forschung zu einem beträchtlichen Teil von einer gemeinnützigen Stiftung, die die Eltern eines an SMA verstorbenen Kindes gegründet hatten9.

Im Jahr 2013 übertrug das Krankenhaus die Rechte an der Gentherapie an die US-Firma AveXis, die sich seit der Gründung im Jahr 2010 auf Gentherapien spezialisiert hat. Im Jahr 2018 übernahm der Schweizer Pharma-Riese Novartis die Firma für einen Preis von 8,7 Milliarden US-Dollar.

In den USA wurde Zolgensma im Mai 2019 zugelassen, die Europäischen Union folgte fast genau ein Jahr später. Da bislang allerdings nur wenige Patienten behandelt wurden, sollen in Deutschland weitere Daten erhoben werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie besser beurteilen zu können10.

Kurz nach der US-Zulassung wurde bekannt, dass Wissenschaftler Daten aus Tierversuchen manipuliert hatten. Novartis hatte den Herstellungsprozess von Zolgensma verändert, die Versuche sollten den Vergleich beider Produkte ermöglichen. Laut der US-Arzneimittelbehörde hat diese Manipulation aber keine Auswirkungen auf die Sicherheit und die Wirksamkeit des zugelassenen Medikaments11.

Die Kosten – 2,25 Millionen Euro

In den USA verlangt Novartis für eine Behandlung mit Zolgensma gut 2,1 Millionen US-Dollar, verteilt über einen Zeitraum von fünf Jahren6. Nach Berechnungen des unabhängigen US-Instituts ICER liegt der Preis damit an der oberen Grenze dessen, was als gerechtfertigt und kosteneffizient gelten kann12.

In Deutschland kostet eine Behandlung mit Zolgensma etwa 2,25 Millionen Euro, inklusive zusätzlich notwendiger Leistungen13. Sollte sich die Gentherapie als unwirksam erweisen, werden die Kosten wohl zumindest teilweise rückerstattet14. In Einzelfällen haben deutschen Krankenkassen aber wohl die Übernahme der Kosten verweigert und auf einer Behandlung mit dem Konkurrenzprodukt Spinraza bestanden1.

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1 Grill und Kempmann, Kasse verweigert Zahlung: Kein Zolgensma für Valeria , tagesschau.de, November 2020 (Link)
2 Initiative SMA, Krankheitsbild – Initiative Forschung und Therapie für die Spinale Muskelatrophie,, abgerufen April 2021 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 Zolgensma (AVXS-101), SMA News Today, Stand Januar 2021 (Link)
4 Novartis, AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma® in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1, Pressemitteilung, 16. April 2019 (Link)
5 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Spinale Muskelatrophie: Zweiter und dritter Wirkstoff durchlaufen Nutzenbewertung, iqwig.de, August 2021 (Link)
6 A. Feuerstein, At $2.1 million, newly approved Novartis gene therapy will be world’s most expensive drug, STAT News, 24. Mai 2019 (Link)
7 A. Tong, Zolgensma didn't cause an infant death, AveXis execs say as they spotlight long-term data, Endpoints News, 19. September 2019 (Link)
8 T. Dingermann, Evrysdi: Orale Konkurrenz für Spinraza und Zolgensma, Pharmazeutische Zeitung, August 2020 (Link)
9 Grill und Kempmann, Zolgensma – Wie das teuerste Medikament der Welt entstand, tagesschau.de, Mai 2020 (Link)
10 Zolgensma: G-BA konkretisiert Verfahren zu anwendungs­begleitender Datenerhebung, Deutsches Ärzteblatt, Juli 2020 (Link)
11 N. Pagliarulo, Novartis used manipulated data in winning Zolgensma approval, FDA says, BioPharmaDive, 6. August 2019 (Link)
12 Institute for Clinical and Economic Review (ICER), ICER Comments on the FDA Approval of Zolgensma for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy, Pressemitteilung, 24. Mai 2019 (Link)
13Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Onasemnogen-Abeparvovec (5q-assoziierte spinale Muskelatrophie) – Bewertung gemäß § 35a Abs. 1 Satz 11 SGB V, IQWiG-Bericht Nr. 967, September 2020 (Link)
14 Spinale Muskelatrophie: Gentherapie Zolgensma ab 1. Juli auf dem deutschen Markt, Ärzteblatt, Juni 2020 (Link)

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