Genfähren: Viren ermöglichen die Gentherapie

Ohne Viren keine Gentherapie: Ärzte nutzen sie als Fähren, um fehlerfreie Gene in Patienten einzuschleusen.

Defekte Gene reparieren und schwere Erbkrankheiten heilen – die Gentherapie hat sich ein ehrgeiziges Ziel gesteckt. In den 1980er Jahren entwickelten Forscher das passende Werkzeug: Viren, sonst gefürchtete Krankheitserreger, transportieren funktionsfähige Gene in menschliche Zellen.

Virale Vektoren für die Gentherapie

Nicht jeder Virus eignet sich als Genfähre, denn eine Gentherapie muss wirksam und sicher zugleich sein. Der Virus sollte daher effizient in menschliche Zellen eindringen, um viele Genkopien zu transportieren und die Wirkung der Therapie zu erhöhen.

Dabei darf die Genfähre aber keine übermäßige Gefahr für den Patienten darstellen, indem sie etwa Krankheiten oder schädliche Reaktionen auslöst. Diesen Anforderungen werden am ehesten vier Arten von Viren gerecht: Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren (AAV), Gammaretroviren und Lentiviren1,2.

Was ist ein viraler Vektor?

Diese Viren lösen normalerweise Krankheiten aus – Erkältung, Krebs und AIDS. Für die Gentherapie werden jedoch nur stark veränderte Varianten genutzt: Forscher entfernten die Krankheitsgene, so dass nur noch leere Transport-Vehikel übrig blieben. Diese harmlosen Genfähren werden als „viraler Vektor“ bezeichnet.

Virale Vektoren lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Adenoviren und AAV haben nur ein geringes Krebsrisiko, aber sie verschwinden nach einiger Zeit wieder aus dem Körper. Gammaretroviren und Lentiviren hingegen können fast unbegrenzt überdauern – allerdings auf Kosten eines erhöhten Krebsrisikos. Diese Unterschiede rühren von der Art und Weise her, wie die eingeschleusten Gene in der Zelle gelagert werden.

Adenoviren und Adeno-assoziierte Viren – kurzlebig aber sicher

Adenoviren und AAV hingegen erzeugen in menschlichen Körperzelle ein eigenständiges genetisches Element, das Episom3. Das Episom bleibt getrennt vom Erbgut und verhält sich wie ein Fremdkörper, der bei der Zellteilung im menschlichen Körper nicht verdoppelt wird. Es geht daher im Laufe der Zeit verloren, die Wirkung der Therapien mit Adenoviren und AAV hält meist nur eine begrenzte Zeit an.

Da diese viralen Vektoren das menschliche Erbgut nicht verändern, ist allerdings auch das Risiko deutlich geringer, dass Krebs entsteht. Sie können also direkt in menschlichen Körper injiziert werden, um in den unterschiedlichsten Organe wirksam zu werden.

Dabei entsteht jedoch eine andere Gefahr: Das menschliche Immunsystem kann in manchen Fällen Adenoviren und AAV erkennen und als mögliche Gefahr bekämpfen. Im besten Fall macht dies die Wirkung der Therapie zunichte, im schlimmsten Fall aber gefährdet eine massive Immunreaktion das Leben des Patienten.

Gammaretroviren und Lentiviren – langlebig aber potenziell gefährlich

Gammaretroviren und Lentiviren4 nutzen andere Mechanismen. Sie gehören zu den Retroviren und bauen die eingeschleusten Gene direkt in das menschliche Erbgut ein. Sie werden zum festen Bestandteil des Genoms und fortan bei jeder Zellteilung mit kopiert. Die Gene bleiben lebenslang stabil, die Wirkung der Therapien hält fast unbegrenzt an.

Dies ist jedoch mit einem großen Nachteil verbunden: Beim Einbau in das Genom können Retroviren sogenannte Onkogene anschalten, welche die Entstehung von Krebs begünstigen. Ein Gentherapie mit Retroviren ist wesentlich risikoreicher, und es ist auch schon zu einigen Todesfällen gekommen.

Da das Risiko so hoch ist, werden Retroviren bei der Therapie auch nur außerhalb des Körpers eingesetzt. Sie eignen sich am besten für Zellen, die leicht aufgereinigt und dann wieder transplantiert werden können. In erster Linie sind dies Blutzellen, und die Behandlung von Immunschwächen und die Bekämpfung von Krebs stehen hier im Vordergrund.

Jeder hat seine Berechtigung

Während Adenoviren vor allem als Vakzine genutzt werden, sind die anderen viralen Vektoren bereits bei die Therapie von Erbkrankheiten und Krebs im Einsatz. Glybera – die erste Gentherapie der westlichen Welt – basiert auf AAV, ebenso wie Luxturna, eine Therapie für erbliche Erblindung. Strimvelis, eine Gentherapie für die Erbkrankheit ADA-SCID, und Yescarta, die Krebs mit CAR-T-Zellen bekämpft, nutzen Gammaretroviren. Kymriah schließlich, eine weitere CAR-T-Zelltherapie, nutzt Lentiviren.

Je größer die Auswahl, umso besser für die Medizin: Ärzte können je nach Krankheit entscheiden, was für ihre Zwecke am besten geeignet ist. Die Entwicklung ist dabei noch lange nicht am Ende, Forscher suchen weiterhin nach neuen und besseren Varianten. Denn die Qualität der viralen Vektoren ist ein entscheidender Faktor für den Erfolg der Gentherapie.