Gentherapien: Warum dauert die Entwicklung so lange?

Gentherapien haben Jahrzehnte gebraucht, um den Weg in die Klinik zu finden. Schon die Entwicklung der passenden Genfähren war (und ist) ein zeitraubender Prozess.

1990 wagten Forscher den ersten Test am Menschen: Eine Gentherapie sollte die schwere Immunschwäche der vierjährigen Ashanti DeSilva lindern1. Doch erst 2015 wurde in Berlin erstmals eine westliche Patientin mit einer offiziell zugelassenen Gentherapie behandelt.

Warum dauerte es so lange? Ein Grund ist sicherlich, dass die klinischen Studien sehr lange brauchen. Gentherapien behandeln meist seltene Erbkrankheiten, die nur eine Handvoll Patienten betreffen. Und so kann es einige Zeit dauern, bis Ärzte genügend Teilnehmer für ihre Studien gefunden und ihre Beobachtungen abgeschlossen haben.

Entwicklung von Genfähren

Ein Eingriff in das menschliche Erbgut

Doch sehr viel Zeit musste auch in die Entwicklung neuer Methoden investiert werden. Die Forscher standen erstmals vor der Herausforderung, ein neues Gen in das Erbgut des Menschen einzuschleusen. Sie erkannten rasch, dass Viren sich gut als „Genfähren“ eignen: Die Krankheitserreger haben bereits seit Jahrmillionen die Kunst perfektioniert, in Zellen einzudringen und deren Erbgut zu verändern.

Eine medizinische Nutzung verlangt jedoch Anpassungen, die tief in die Struktur des Virus eingreifen. Eine schwieriges Unterfangen, und noch heute suchen Forscher weltweit nach den besten Lösungen.

Im ersten Schritt müssen die Krankheitserreger in harmlose Transportvehikel verwandelt werden – sogenannte virale Vektoren. Dazu entfernten Forscher die gefährlichsten Gene aus dem Erbgut der Viren, doch alle Risiken konnten sie damit nicht beseitigen. Es kam zu tragischen Zwischenfällen, die einigen Patienten das Leben kosteten und das Feld weit zurückwarfen.

Tragische Todesfälle

Der erste Todesfall ereignete sich im Jahr 1999. Der 18-jährige US-Amerikaner Jesse Gelsinger hatte sich – obwohl selber nicht lebensgefährlich erkrankt – für eine Studie zur Verfügung gestellt, bei der veränderte Adenoviren zum Einsatz kamen2. An sich war der verwendete Vektor vollkommen harmlos, aber das Immunsystem Gelsingers stufte ihn als gefährlich ein. Die Reaktion war heftig: Vier Tage später verstarb der junge Mann an den Folgen.

In anderen Studien erwies sich der Vektor selbst als Gefahrenquelle – er veränderte das Erbgut an kritischen Stellen. Die Vektoren waren von Retroviren abgeleitet und sollten Menschen mit schweren Immunkrankheiten helfen. Nach anfänglichen Erfolgen kam es zu schweren Rückschlägen3,4: Etwa 15 Patienten erkrankten an Blutkrebs, mindestens zwei verloren dabei ihr Leben.

Sichere virale Vektoren

Heute sind schwere Komplikationen deutlich seltener geworden. Forscher haben neue Varianten von Genfähren entwickelt, die sich als deutlich harmloser erwiesen. Auf einer dieser neuen retroviralen Vektoren basiert auch die Gentherapie Strimvelis, die 2016 in Europa Zulassung fand.

Zudem verwenden Ärzte heute oftmals andere Arten von Viren. So beruhen Glybera und Luxturna auf Adeno-assoziierte Viren (AAV), harmlose Begleiter der immunogenen Adenoviren. Erfolgversprechend sind auch die sogenannten lentiviralen Vektoren, die aus einem umgebauten HI-Virus entstanden.

Diese Erfolge führten dazu, dass sich der Fokus in der Entwicklung verschob. „Die Sicherheit der Patienten steht weiterhin im Vordergrund, aber eine Gentherapie kann nur wirksam sein, wenn die viralen Vektoren auch möglichst effizient in die Zellen des Zielgewebes gelangen“, erklärt Carl Christel von Sirion Biotech aus Martinsried. Die Firma wurde 2006 mit dem Ziel gegründet, durch neue Methoden die Effizienz der Vektoren zu steigern.

Wie wichtig diese Forschung ist, zeigt ein jüngeres Beispiel. Die US-amerikanische Firma Bluebird Bio entwickelt eine Gentherapie für Sichelzellanämie, die gleich bei ihrem ersten Einsatz große Hoffnungen weckte6: Ein 13-jähriger Junge konnte nach wenigen Wochen die lebenserhaltenden Bluttransfusionen absetzen, Krankenhausaufenthalte wurden zur Seltenheit.

Doch die Enttäuschung folgte auf den Fuß – bei sieben weiteren Patienten blieb die Therapie fast wirkungslos. Der virale Vektor erwies sich als wenig effizient: Die Körperzellen produzierten zu geringe Mengen des fehlenden Hämoglobins, um den Verlauf der Krankheit zu beeinflussen.

Forschung für effizientere Vektoren

Wenn Forscher die Effizienz der Genfähren steigern wollen, haben sie dabei vor allem zwei Ziele im Sinn: Die viralen Vektoren sollen in möglichst viele Körperzellen eindringen, und jede Körperzelle soll möglichst viele Vektoren aufnehmen. Eine geschickte Auswahl der Vektoren kann hier weiterhelfen. Viren kommen meist in zahlreichen natürlichen Varianten vor, und in mühsamen Test können Forscher bestimmen, welche sich am besten für die Gentherapie eignen.

Einen anderen Weg geht eine japanische Firma, die für diesen Zweck ein synthetisches Protein entwickelt hat. Das Protein hilft Genfähren, an bestimmte Zielzellen zu binden, und erleichtert damit das Einschleusen der korrigierten Gene.

Anwendung bei CAR-T-Zellen

Auch die Krebstherapie könnte hiervon profitieren. Große Hoffnungen richteten sich zuletzt auf die sogenannten CAR-T-Zellen, die in ersten Studien bei Blutkrebs-Patienten große Erfolge erzielten. Das Herzstück dieser Therapie ist der synthetische CAR-Rezeptor, der mit viralen Vektoren in das Erbgut von natürlichen Immunzellen eingeschleust wird.

Dabei stehen Forscher jedoch häufig vor einem Problem, wie Christel ausführt: „Lentiviren können – im Gegensatz zu Retroviren – zwar auch ruhende Zellen erreichen, die als Vorläufer für CAR-T-Zellen dienen. Doch die Effizienz ist oft noch verbesserungswürdig.“ Das Reagenz, das von Sirion entwickelt wurde, steigert die Aufnahme des Vektors um ein Vielfaches.

Derartige Fortschritte können entscheidend zum Erfolg einer Gentherapie beitragen. Die Herausforderung der nächsten Jahre wird darin bestehen, die Effizienz der viralen Vektoren weiter zu steigern, dabei aber die hart erkämpfte Sicherheit der Patienten nicht aufs Spiel zu setzen. Eine heikle Balance, die wohl noch einiges an Zeit und Mühe kosten wird.