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Gentherapie für Parkinson und Alzheimer

Neurodegenerative Erkrankungen sind ein großes ungelöstes Probleme in der Medizin. Verfügbare Medikamente lindern bestenfalls die Symptome - den langsamen Verfall des Gehirns stoppen sie nicht.

Gentherapie für das Gehirn

Millionen von Menschen leiden an Parkinson, Alzheimer und viele anderen neurodegenerative Krankheiten, deren Namen kaum jemand kennt. Gentherapien könnten die entscheidende Wende bringen.

Hunderte Patienten haben sich bereits für erste Tests zur Verfügung gestellt, nachdem Forscher in Tierexperimenten große Fortschritte erzielt hatten. Pilotversuche mit wenigen Patienten verliefen meist vielversprechend und hielten die Hoffnung aufrecht. Doch größere und aussagekräftigere Studien endeten fast immer in einer Enttäuschung: Den Patienten ging es nach der Gentherapie kaum besser als vorher.

Parkinson im Mittelpunkt

Im Zentrum der Bemühungen - mit insgesamt zehn Studien bislang - steht die Parkinson-Krankheit1. Forscher injizierten Gene für Wachstumsfaktoren in das Gehirn, um den Verfall des Organs zu stoppen, oder sie versuchten, die Produktion des fehlenden Neurotransmitters Dopamin anzuregen. Überzeugen konnten die Resultate jedoch noch nicht.

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Ein weitere Möglichkeit besteht darin, die Wirksamkeit eines der wenigen Parkinson-Medikamente zu verlängern. Die Gentherapie schleusen ein Enzym ins Gehirn ein, das in den Stoffwechsel des Medikaments Levodopa eingreift. Levodopa, dessen Wirksamkeit meist im Laufe der Zeit nachlässt, kann dann auch noch in späteren Stadien für die Therapie eingesetzt werden2. Dieser Ansatz behandelt allerdings nur die Symptome, der Verlauf der Krankheit wird nicht beeinflusst.

Studien bei Alzheimer zeigen die Probleme auf

Auch bei der Alzheimer-Krankheit besteht großer Bedarf für eine wirksame Behandlung. Ein erster Anlauf für eine Gentherapie nutzte einen Wachstumsfaktor, der die Schädigung des Gehirns verhindern sollte. Nach einer vielversprechenden Pilotstudie wurde der Test mit 50 Patienten weiter geführt - und zeigte keinerlei Anhaltspunkte für eine Wirksamkeit3. Der Hersteller hat die Studie mittlerweile eingestellt.

Teil des Problem ist, dass die Mechanismen der Krankheit bislang kaum verstanden werden. Alzheimer ist eine komplizierte Krankheit, bei der verschiedene Bereiche des Gehirns betroffen sind, ohne dass die genaue Ursache der Symptome offenbar wird. Vor allem die Grundlagenforschung ist nun gefragt: Sie muss Gene identifizieren, die als Ansatzpunkt für eine Therapie dienen können4.

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Wie geht es nun weiter? Trotz aller Enttäuschungen ist die Gentherapie nicht endgültig gescheitert - die Herausforderung liegt darin, deren Effizienz deutlich zu steigern. Das erfordert mühevolle Kleinarbeit: Forscher arbeiten an verbesserten Transportvehikeln (virale Vektoren genannt), um die Gene in mehr Gehirnzellen einzuschleusen. Zudem bleibt die Frage offen, wie diese viralen Vektoren am wirkungsvollsten in das Gehirn eingebracht werden: Direkt in das Gewebe, in die umgebende Flüssigkeit, oder über das Blut?

Aber die vielleicht wichtigste Aufgabe: Forscher müssen die Gene identifizieren, deren Modifikation den größten Aussicht auf Erfolg verspricht. Parkinson und Alzheimer sind komplexe Krankheiten, bei denen die Umwelt eine große Rolle spielt, während der Einfluss des Erbguts eher begrenzt ist. Die Wahl der richtigen Ziele für die Gentherapie ist daher schwierig, kann aber die Wirksamkeit der Therapie entscheidend bestimmen.

Erbliche neurodegenerative Krankheiten

Etwas einfacher ist die Ausgangssituation, wenn eine neurodegenerative Erkrankung auf einem erblichen Defekt beruht: Dann ist die Ursache der Krankheit eindeutig definiert, und auch der Weg zur Therapie ist damit meist offenkundig.

Eine dieser Erbkrankheiten ist die Amyotrophe Lateralsklerose, bei der Nervenzellen geschädigt werden, welche die Bewegung der Muskeln steuern. Die Krankheit tritt in verschiedenen Formen auf, eine davon wird durch eine defekte Variante des Gens SOD1 verursacht. Bislang nur in einer einzigen Studie haben Forscher versucht, die Aktivität des defekten Gens zu unterdrücken. Die Behandlung erwies sich als sicher, über die Wirksamkeit ließ sich leider nichts sagen5.

Keine Erbkrankheit löst so viele Todesfälle bei Kleinkindern aus wie die Spinale Muskelatrophie. Ursache ist ein Defekt in dem Gen SMN1, der über eine Gentherapie behoben werden könnte. In ersten Studien wird versucht, eine fehlerfreie Version des Gens mit viralen Vektoren über die Blutbahn einzuschleusen. Andere Forscher wollen die Aktivität eines zweiten Gens steigern, das den Erbdefekt ausgleichen kann. Erste Zwischendaten geben Anlass zur Hoffnung, beruhen aber immer noch auf einer kleinen Zahl von Patienten6.

Fortschritt bei lysosomale Speicherkrankheiten

Erfolg verspricht die Gentherapie auch bei lysosomalen Speicherkrankheiten. Unter diesem Namen sammelt sich eine Gruppe von Erbkrankheiten, bei denen wichtige Enzyme des Stoffwechsels nicht mehr funktionsfähig sind. In Körperzellen der Betroffenen häufen sich Abbauprodukte an, die langfristig die Funktion vieler Organe beeinträchtigen - darunter auch das Gehirn.

Die Gentherapie soll das fehlende Stoffwechselenzym in den Körper transportieren, entweder in einen Muskel oder direkt in das Gehirn. Erste Versuche sind bei vier Formen von lysosomalen Speicherkrankheiten angelaufen1: der Metachromatische Leukodystrophie, dem Morbus Pompe, dem Batten-Syndrom sowie dem Sanfilippo-Syndrom Typ A. Die Wirksamkeit der Therapie ist aber noch unklar, da sich die Studien noch in einer frühen Phase befinden.

Wesentlicher weiter ist ein alternativer Ansatz zur Behandlung der Metachromatische Leukodystrophie: Hier zieht die Gentherapie auf Zellen des Knochenmarks, die in das Gehirn wandern und die fehlende Stoffwechselfunktion übernehmen sollen. Erste Ergebnisse liegen für neun betroffene Kinder vor - bei acht kam die Krankheit zum Stillstand oder kam erst gar nicht zum Ausbruch7. Die Studie wird auf zwanzig Kinder ausgeweitet, und sollte sich das positive Ergebnis bestätigen, könnte schon in wenigen Jahren die Zulassung erfolgen.

Eine weitere gute Nachricht soll nicht untergehen: Alle Versuche mit der Gentherapie blieben bislang ohne schwere Nebenwirkungen - den Patienten ging es nachher wenigstens nicht schlechter als zuvor. Das ist kein geringer Erfolg, vor allem wenn man sich die turbulenten Anfangszeiten der Gentherapie in Erinnerung ruft. Doch es wartet noch viel Arbeit auf die Forscher: Die Entwicklung von Gentherapien für neurodegenerative Erkrankungen wird wohl noch viele Jahre in Anspruch nehmen.

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1 O'Connor et al., Gene therapy for neurodegenerative diseases, Trends in Molecular Medicine 2015 (Link)
2 BioInsights, Voyager’s gene therapy data offers hope to Parkinson’s patients, Dezember 2016 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 Sangamo, Sangamo BioSciences Reports First Quarter 2015 Financial Results, Pressemitteilung April 2015 (Link)
4 Alves et al., Gene Therapy Strategies for Alzheimer's Disease: An Overview, Human gene therapy 2016 (Link)
5 Miller et al., An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial amyotrophic lateral sclerosis, Lancet Neurology 2013 (Link)
6 AM. Azevedo, Positive Interim Data from Study of Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy Type 1 Released, SMA News Today, Mai 2016 (Link)
7 Sessa et al., Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy, Lancet, Juni 2016 (Link)

Gentherapie für das Gehirn

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Kurz und knapp

  • Gentherapien könnten den Fortschritt von neurodegenerativen Krankheiten aufhalten
  • trotz hoffnungsvoller Vorversuche war kaum eine größere Studie von Erfolg gekrönt
  • die Bemühungen konzentrieren sich auf die Parkinson-Krankheit, bei der Alzheimer-Krankheit fehlt noch ein schlüssiges Konzept
  • bei erblichen neurodegenerative Krankheiten laufen Versuche zur Amyotrophen Lateralsklerose, Spinalen Muskelatrophie und einigen lysosomalen Speicherkrankheiten
  • der einzige Lichtblick bisher ist eine Studie zur Metachromatische Leukodystrophie, bei eine Gentherapie in den nächsten Jahren erwartet wird
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