Lumevoq – Gentherapie der Leberschen Optikusatrophie

Die Gentherapie Lumevoq lindert eine erbliche Form der Erblindung, die vor allem bei jungen Männern auftritt. Eine Injektion in das Auge kann die Sehfähigkeit spürbar verbessern, die Erkrankung aber nicht vollständig heilen.

Lumevoq gegen Erblindung

Lumevoq ist eine Gentherapie für die Behandlung der Leberschen Optikusatrophie

Die Lebersche Optikusatrophie ist eine seltene Erbkrankheit, die zu einer fast vollständigen Erblindung führen kann. Auslöser sind Defekte in Enzymen, die den Stoffwechsel mit Energie versorgen. Die Gentherapie Lumevoq stoppt das Fortschreiten der Erkrankung und kann die Sehfähigkeit teilweise wieder herstellen.

Der Hersteller GenSight Biologics hat im September 2020 einen Antrag auf Zulassung bei der europäischen Arzneimittelbehörde beantragt. Eine Entscheidung wird gegen Ende 2021 erwartet.

Die Erkrankung – Lebersche Optikusatrophie

Die Lebersche Optikusatrophie schädigt Nervenzellen in den Augen und löst einen starken Sehverlust ausx1. Die seltene Erbkrankheit wird auch als Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie bezeichnet. Anfangs betrifft sie meist nur ein Auge, greift aber häufig innerhalb von Wochen auf das andere Auge über. In der Folge verschlechtert sich die Wahrnehmung von Kontrast und Farben, zudem stellt sich eine starke Lichtempfindlichkeit ein. Drei Monate nach Krankheitsbeginn bleibt oft nur noch ein Zehntel der Sehkraft erhalten.

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Ursache der Erkrankung ist ein erblicher Defekt in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zellen“. Die Mitochondrien erzeugen weniger Energie und bieten geringeren Schutz vor aggressiven Sauerstoffmolekülen oder freie Radikalen. Ganglienzellen im Auge reagieren darauf besonders empfindlich: Die Nervenfasern sterben ab und leiten Sinneseindrücke nicht mehr zum Gehirn weiter.

Die genetischen Defekte können an mehreren Stellen im Erbgut auftreten, wobei die drei häufigsten Genmutationen etwa 90 % der Erkrankungen auslösen. Die Genmutationen sind zwar eine Voraussetzung für das Auftreten der Erkrankung, allerdings müssen noch weitere Faktoren aus der Umwelt hinzukommen. Bekannt ist, dass unter anderem Rauchen und Alkohol das Risiko einer Erkrankung erhöhen.

Die Lebersche Optikusatrophie ist eine sehr seltene Erkrankung: Nach Schätzungen sind in Deutschland 3 000 Menschen betroffen, jährlich kommen etwa 40 Neuerkrankungen dazu. Männer erkranken etwa fünfmal häufiger als Frauen, meist in einem Alter zwischen 15 und 35 Jahren.

Der Nutzen – spürbare Verbesserung der Sehfähigkeit

Bislang wurde Lumevoq bei etwa 90 Patienten getestet, deren Sehverlust auf einem Defekt in dem Gen ND4 beruht. Zwischen den ersten Symptomen und den Beginn der Behandlung durften höchstens 12 Monate vergangen sein. Die Wirkung der Gentherapie stellte sich verzögert ein: Erst nach 24 Wochen war das Fortschreiten der Erkrankung gestoppt, nach 48 Wochen begann sich die Sehfähigkeit langsam zu bessern.

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Eine eindeutige Verbesserung war nach 96 Wochen zu verzeichnen: Im Vergleich zum Tiefpunkt hat sich bei etwa 7 von 10 Patienten die Sehfähigkeit um durchschnittlich 15 Buchstaben auf der ETDRS-Skala verbessert2,3. Die Resultate waren etwas schlechter, wenn die Krankheit weiter fortgeschritten war. Bei manchen Patienten hielt die Wirkung der Gentherapie bis zu fünf Jahren an (dem bislang längsten Beobachtungszeitraum)4.

Die Therapie zeigte einen weiteren, unerwarteten Erfolg: Obwohl meist nur ein Auge behandelt wurde, hatte sich auch die Sehkraft des anderen Auge verbessert. Vermutlich wandert die Genfähre über den Sehnerv des behandelten Auges zu einem Knotenpunkt, an dem sie auf den Sehnerv des unbehandelten Auges überspringt5.

Das Wirkprinzip – Ersatz eines Stoffwechselenzyms

Die Gentherapie Lumevoq (lenadogene nolparvovec) nutzt eine AAV-Genfähre, um ein korrektes Gen des Stoffwechselenzyms NADH Dehydrogenase 4 (ND4) in den Zellkern von Nervenzellen zu transportieren. Die Genfähre wird dazu direkt in das Auge injiziert.

Das eingeschleuste Gen dient als Vorlage für die Produktion des ND4-Proteins, das im nächsten Schritt in die Mitochondrien der Zelle transportiert wird. Dort steigert das ND4-Enzym die Erzeugung von Energie und sichert das Überleben der Nervenzellen. Diese können dann die Lichtsignale der Netzhaut wieder in das Gehirn weiterleiten – die Sehfähigkeit wird teilweise wieder hergestellt.

Im Vergleich zu anderen Gentherapien weist Lumevoq eine Besonderheit auf: Es gleicht erstmals einen Gendefekt im Erbgut der Mitochondrien aus. Mitochondrien besitzen ein eigenes Erbgut, das nur wenige Gene umfasst und ausschließlich über die Mutter vererbt wird. Lumevoq transportiert das korrekte Gen zwar in den Kern der Zelle, doch das fertige Protein gelangt in die Mitochondrien. Dazu haben Forscher dem Enzym einen zusätzlichen Abschnitt angehängt, der mitochondrial targeting sequence genannt wird.

Die Alternativen – kaum wirksame Behandlungen

Seit 2015 ist das Medikament Raxone mit dem Wirkstoff Idebenone für die Behandlung der Leberschen Optikusatrophie zugelassen. Die Behandlung führt eventuell zu leichten Verbesserungen der Sehfähigkeit, die aber statistisch nicht sicher zu belegen sind. Der Gemeinsame Bundesausschuss schätzt daher das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht quantifizierbar ein. Eine Behandlung mit Idebenon kostet 99 000 Euro pro Jahr6.

Die Nebenwirkungen – meist gut verträglich

Bislang erwies sich Lumevoq als gut verträglich, schwere Nebenwirkungen waren bei keinem Patienten zu verzeichnen2,3,4. Häufig traten jedoch milde bis mäßige Folgeerscheinungen auf: Etwa 7 von 10 Patienten hatten eine Entzündung im Auge oder der Augenhaut. Diese Entzündungen ließen sich mit Standardtherapien erfolgreich behandeln.

Die Entwicklung – durch eine französische Firma

Die wesentliche Innovation von Lumevoq beruht auf der Verwendung einer Proteinsequenz, die den Transport von Enzymen in das Mitochondrium ermöglicht. Diese mitochondrial targeting sequence wurde am Institute de la Vision an der Sorbonne-Universität in Paris entwickelt. Die Gentherapie wurde erstmals im Jahr 2014 am Menschen getestet4, in den folgenden Jahren kamen zusätzlich noch zwei größere Studien zum Abschluss2,3. Die Ergebnisse einer vierten Studie wird für Mitte 2021 erwartet.

Federführend bei der Entwicklung von Lumevoq ist die Firma GenSight Biologics in Paris. Im September 2020 hat die Firma einen Zulassungsantrag bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA eingereicht, über den vermutlich Ende 2021 entschieden wird.

Die Kosten – noch nicht festgelegt

Der Hersteller hat noch keine Angaben zu den voraussichtlichen Kosten von Lumevoq gemacht.

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1 Pro Retina e.V., LHON - Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie, pro-retina.de, Stand August 2020 (Link)
2 Newman et al., Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset, Ophthalmology, Mai 2021 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 Yu-Wai-Man et al., Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy, Science Translational Medicine, Dezember 2020 (Link)
4 Vignal‑Clermont et al., Safety of Intravitreal Gene Therapy for Treatment of Subjects with Leber Hereditary Optic Neuropathy due to Mutations in the Mitochondrial ND4 Gene: The REVEAL Study, BioDrugs, März 2021 (Link)
5 Lebersche Optikusatrophie: Gentherapie in einem Auge verbessert Sehkraft auch auf dem anderen Auge, Deutsches Ärzteblatt, Januar 2021 (Link)
6 Gemeinsamer Bundesausschuss, Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Idebenon (Lebersche hereditäre Optikusneuropathie), BAnz AT 04.05.2016 B3 / BAnz AT 13.12.2019 B3, November 2019 (Link)

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Kurz und knapp

  • Lumevoq lindert die Folgen der Leberschen Optikusatrophie (Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie, LHON)
  • die Gentherapie schleust ein Stoffwechselenzym in Nervenzellen des Auges ein
  • die Therapie führt zu einer deutlichen Verbesserung der Sehkraft
  • die Nebenwirkungen bleiben mild bis moderat und klingen bald ab
  • eine Entscheidung über die Zulassung in der EU wird für Ende 2021 erwartet
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