Lumevoq – Gentherapie der Leberschen Optikusatrophie

Die Gentherapie Lumevoq lindert eine erbliche Form der Erblindung, die vor allem bei jungen Männern auftritt. Eine Injektion in das Auge kann die Sehfähigkeit spürbar verbessern, die Erkrankung aber nicht vollständig heilen.

Lumevoq gegen Erblindung

Die Lebersche Optikusatrophie ist eine seltene Erbkrankheit, die zu einer fast vollständigen Erblindung führen kann. Auslöser sind Defekte in Enzymen, die den Stoffwechsel mit Energie versorgen. Die Gentherapie Lumevoq stoppt das Fortschreiten der Erkrankung und kann die Sehfähigkeit teilweise wieder herstellen.

Der Hersteller GenSight Biologics hat im September 2020 einen Antrag auf Zulassung bei der europäischen Arzneimittelbehörde beantragt. Im April 2023 zog GenSight den Antrag wieder zurück, da eine Expertenkommission andeutete, dass die vorgelegten Daten nicht für eine Zulassung ausreichten10. Die weitere Entwicklung ist unklar, da die Firma auch mit erheblichen finanziellen Problemen zu kämpfen hat.

Die Erkrankung – Lebersche Optikusatrophie

Verlauf – starker Sehverlust innerhalb weniger Wochen

Die Lebersche Optikusatrophie schädigt Nervenzellen in den Augen und löst einen starken Sehverlust aus1. Die seltene Erbkrankheit wird auch als Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie (LHON) bezeichnet. Anfangs betrifft sie meist nur ein Auge, greift aber häufig innerhalb von Wochen auf das andere Auge über. In der Folge verschlechtert sich die Wahrnehmung von Kontrast und Farben, zudem stellt sich eine starke Lichtempfindlichkeit ein. Drei Monate nach Krankheitsbeginn bleibt oft nur noch ein Zehntel der Sehkraft erhalten.

Ursache – genetische Defekte in den Mitochondrien

Ursache der Erkrankung ist ein erblicher Defekt in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zellen“. Die Mitochondrien erzeugen dann weniger Energie und bieten geringeren Schutz vor aggressiven Sauerstoffmolekülen oder freie Radikalen. Ganglienzellen im Auge reagieren darauf besonders empfindlich: Die Nervenfasern sterben ab und leiten Sinneseindrücke nicht mehr zum Gehirn weiter.

Die genetischen Defekte können an mehreren Stellen im Erbgut auftreten, wobei die drei häufigsten Genmutationen etwa 90 Prozent der Erkrankungen auslösen. Die Genmutationen sind zwar eine Voraussetzung für das Auftreten der Erkrankung, allerdings müssen noch weitere Faktoren aus der Umwelt hinzukommen. Bekannt ist, dass unter anderem Rauchen und Alkohol das Risiko einer Erkrankung erhöhen.

Häufigkeit – etwa 3000 Deutsche sind betroffen

Die Lebersche Optikusatrophie ist eine sehr seltene Erkrankung: Nach Schätzungen sind in Deutschland 3 000 Menschen betroffen, jährlich kommen etwa 40 Neuerkrankungen dazu. Männer erkranken etwa fünfmal häufiger als Frauen, meist in einem Alter zwischen 15 und 35 Jahren.

Der Nutzen – spürbare Verbesserung der Sehfähigkeit

Bislang wurde Lumevoq bei etwa 90 Patienten getestet, deren Sehverlust auf einem Defekt in dem Gen ND4 beruht. Zwischen den ersten Symptomen und dem Beginn der Behandlung durften höchstens 12 Monate vergangen sein. Die Wirkung der Gentherapie stellte sich verzögert ein: Erst nach 24 Wochen war das Fortschreiten der Erkrankung gestoppt, danach begann sich die Sehfähigkeit langsam zu bessern.

Eine eindeutige Verbesserung war nach einem Jahr zu verzeichnen: Im Vergleich zum Tiefpunkt hat sich bei etwa 7 von 10 Patienten die Sehfähigkeit um durchschnittlich 15 Buchstaben auf der ETDRS-Skala verbessert2,3,4. Die Resultate waren etwas schlechter, wenn die Krankheit weiter fortgeschritten war. Die Wirkung hielt bei allen Patienten mindestens drei Jahre an, bei vielen Patienten sogar mindestens fünf Jahre9.

Die Therapie zeigte einen weiteren, unerwarteten Effekt: Obwohl meist nur ein Auge behandelt wurde, hatte sich auch die Sehkraft des anderen Auge verbessert. Vermutlich wandert die Genfähre über den Sehnerv des behandelten Auges zu einem Knotenpunkt, an dem sie auf den Sehnerv des unbehandelten Auges überspringt6.

Das Wirkprinzip – Ersatz eines Stoffwechselenzyms

Die Gentherapie Lumevoq (lenadogene nolparvovec) nutzt eine AAV-Genfähre, um ein korrektes Gen des Stoffwechselenzyms NADH Dehydrogenase 4 (ND4) in den Zellkern von Nervenzellen zu transportieren. Die Genfähre wird dazu direkt in das Auge injiziert.

Das eingeschleuste Gen dient als Vorlage für die Produktion des ND4-Proteins, das im nächsten Schritt in die Mitochondrien der Zelle transportiert wird. Dort steigert das ND4-Enzym die Erzeugung von Energie und sichert das Überleben der Nervenzellen. Diese können dann die Lichtsignale der Netzhaut wieder in das Gehirn weiterleiten – die Sehfähigkeit wird teilweise wieder hergestellt.

Im Vergleich zu anderen Gentherapien weist Lumevoq eine Besonderheit auf: Es gleicht erstmals einen Gendefekt im Erbgut der Mitochondrien aus. Mitochondrien besitzen ein eigenes Erbgut, das nur wenige Gene umfasst und ausschließlich über die Mutter vererbt wird. Lumevoq transportiert das korrekte Gen zwar in den Kern der Zelle, doch das fertige Protein gelangt in die Mitochondrien. Dazu haben Forscher dem Enzym einen zusätzlichen Abschnitt angehängt, der mitochondrial targeting sequence genannt wird.

Die Alternativen – Idebenon hilft etwa der Hälfte der Patienten

Seit 2015 ist das Medikament Raxone mit dem Wirkstoff Idebenon für die Behandlung der Leberschen Optikusatrophie zugelassen. Der Wirkstoff wird täglich als Tablette eingenommen, die Behandlung kostet etwa 55 000 Euro pro Jahr (Stand 2022). Idebenon wird im Ausland auch als Nahrungsergänzungsmittel angeboten – die Kosten sind dann um ein Vielfaches geringer.

Eine Studie aus dem Jahr 2020 fand Hinweise, dass Idebenon bei knapp der Hälfte der Behandelten die Sehfähigkeit um mindestens 10 Buchstaben auf der ETDRS-Skala verbessert7. Der Gemeinsame Bundesausschuss hingegen kam 2022 zu dem Schluss, dass die Einnahme von Idebenon zwar eventuell zu leichten Verbesserungen der Sehfähigkeit führt, diese aber statistisch nicht sicher zu belegen sind8.

Ein direkter Vergleich zwischen Lumevoq und Idebenon steht noch aus. Die Analyse von bereits abgeschlossenen Studien scheint aber anzudeuten, dass die Behandlung mit Lumevoq eine höhere Wirksamkeit hat (im Vergleich zu Idebenon und einem unbehandelten Verlauf)11.

Die Nebenwirkungen – meist gut verträglich

Bislang erwies sich Lumevoq als gut verträglich, schwere Nebenwirkungen traten in keiner der bisher drei Studien auf 3,4,5.Zu den häufigsten unerwünschten Folgen zählen Entzündungen des Auges oder der Augenhaut. Diese Komplikationen ließen sich mit Standardtherapien erfolgreich behandeln.

Im Detail verzeichnete eine Studie aus dem Jahr 2021 folgende Nebenwirkungen, die eindeutig oder vermutlich auf die Behandlung mit Lumevoq zurückzuführen waren5:

• Entzündungen der vorderen Augekammer (bei 10 von 15 Behandelten, insgesamt 25 Ereignisse)
• Entzündung des Glaskörpers, Vitritis (bei 11 von 15 Behandelten, insgesamt 19 Ereignisse)
• erhöhter Augeninnendruck (bei 10 von 15 Behandelten, insgesamt 11 Ereignisse)

Die Entwicklung – durch eine französische Firma

Die wesentliche Innovation von Lumevoq beruht auf der Verwendung einer Proteinsequenz, die den Transport von Enzymen in das Mitochondrium ermöglicht. Diese mitochondrial targeting sequence wurde am Institute de la Vision an der Sorbonne-Universität in Paris entwickelt. Die Gentherapie wurde erstmals im Jahr 2014 am Menschen getestet5, in den folgenden Jahren kamen zusätzlich noch zwei größere Studien zum Abschluss3,4. Im Juli 2022 wurden die Daten von 55 Patienten veröffentlicht, deren Behandlung mindestens fünf Jahre zurücklag9.

Federführend bei der Entwicklung von Lumevoq ist die Firma GenSight Biologics in Paris. Im September 2020 hat die Firma einen Zulassungsantrag bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA eingereicht. Zuerst hatten technische Probleme bei der Herstellung die Entscheidung um mehrere Jahre verzögert. Im April 2023 zog GenSight den Antrag vollständig zurück, da die vorgelegten klinischen Daten laut einer Expertenkommission wohl nicht ausreichen würden. Die Firma kämpft mit großen finanziellen Schwierigkeiten, die wohl nur durch den Einstieg eines kapitalstarken Investors zu lösen wären10.

Die Kosten – noch nicht festgelegt

Der Hersteller hat noch keine Angaben zu den voraussichtlichen Kosten von Lumevoq gemacht.