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Kymriah: CAR-T-Zellen bekämpfen Leukämien und Lymphome

Die Gentherapie Kymriah behandelt aggressive Formen von B-Zell-Lymphomen und der akuten lymphatischen Leukämie. Fast die Hälfte der Patienten kann auf eine deutlich verlängerte Lebenserwartung hoffen.

Kymriah

CAR-T-Zellen werden mit einem künstlichen Rezeptor ausgestattet und eliminieren Krebszellen

Lymphome und Leukämien lassen sich oft erfolgreich behandeln, doch wenn die Standardtherapien versagen, ist die Lebenserwartung nur noch gering. Die Gentherapie Kymriah verlängert in schweren Fällen die Lebenszeit der meisten Patienten deutlich.

Als erste CAR-T-Zelltherapie weltweit wurde Kymriah im Jahr 2017 in den USA zugelassen. Zuerst nur für die Behandlung der akute lymphatische Leukämie (ALL), im Mai 2018 dann auch für Non-Hodgkin-Lymphome mit Beteiligung von B-Zellen1. In Europa erfolgte die Zulassung im August 20182, Hersteller ist der Schweizer Pharmakonzern Novartis.

Die Krankheit - Leukämien und Lymphome mit Beteiligung von B-Zellen

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine eher seltene Form von Blutkrebs3, die vor allem im jungen Jahren auftritt. Deutschland verzeichnet etwa 1000 Neuerkrankungen pro Jahr4. Die Ursache ist meist eine unkontrollierte Vermehrung der B-Lymphozyten des Immunsystems, die unbehandelt rasch zum Tode führt.

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Die Aussichten für das Überleben sind mittlerweile recht gut, etwa 9 von 10 ALL-Patienten können mit Standardtherapien geheilt werden. Bei besonders aggressiven Formen sind Erfolgsraten allerdings wesentlich geringer. Kymriah ist für diese schweren Fälle gedacht: Die Zulassung gilt nur für Kinder und junge Erwachsene bis 25 Jahren, die auf Standardtherapien nicht ansprechen oder bereits zwei Rückfälle erlitten haben.

Als zweite Indikation kann Kymriah auch für die Behandlung eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) bei Erwachsenen eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um eine der häufigsten Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms, die meist in einem Alter von etwa 70 Jahren auftritt. In Deutschland treten jährlich etwa 7000 Neuerkrankungen auf5.

Der Nutzen - 60 % Überlebensrate erhofft

Kymriah wurde bislang nur an einer begrenzten Zahl von Menschen getestet, die bisherigen Daten sind daher noch vorläufig. Bei der Behandlung von Kindern und jungen Erwachsenen hat eine klinische Studie6 jedoch beeindruckende Erfolge erzielt. Insgesamt wurden 79 Patienten behandelt, und bei 82 % waren nach drei Monaten alle Anzeichen von Krebs verschwunden. Nach zwei Jahren waren 6 von 10 Patienten weiterhin frei von Krebszellen.

Bei der Behandlung von B-Zell-Lymphomen in erwachsenen Patienten war der Nutzen nicht ganz so hoch, aber immer noch beeindruckend im Vergleich zu Standardtherapien. Eine klinische Studie mit knapp 100 Teilnehmern zeigte nach 19 Monaten, dass vier von zehn Patienten frei von Krebszellen waren6.

Die Therapie - Immunzellen mit künstlichem Rezeptor

Kymriah (tisagenlecleucel) ist eine Kombination aus Zell- und Gentherapie. Ausgangspunkt der Therapie sind körpereigene Immunzellen, zu deren Aufgaben auch der Kampf gegen Krebs gehört. Diese T-Zellen werden aus dem Körper des Patienten isoliert und im Labor mit einem künstlichen Rezeptor ausgestattet, dem chimeric antigen receptor (CAR).

Wie die Chimäre aus der griechischen Mythologie ist der CAR aus verschiedenen Teilen zusammengesetzt, die von natürlichen Proteinen stammen. Bei Kymriah ist der CAR gegen das Molekül CD19 gerichtet, das auf allen Krebszellen der ALL-Patienten zu finden ist. Mit Hilfe ihres künstlichen Rezeptors können die CAR-T-Zellen alle CD19-tragenden Zellen identifizieren und beseitigen.

Die Nebenwirkungen - ein gefährlicher Zytokinsturm

Eine Behandlung von Kymriah wird von einer Vielzahl schwerer Nebenwirkungen begleitet, von denen hier nur auf zwei eingegangen werden soll. Die CAR-T-Zellen beseitigen zusammen mit den Krebszellen auch eine wichtige Gruppe von Immunzellen (B-Lymphozyten), da diese auch das Molekül CD19 aufweisen. Die Folge ist ein Immundefekt, der allerdings durch die regelmäßige Transfusion von Antikörper-Präparaten ausgeglichen werden kann.

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Erheblich dramatischer verläuft der Zytokinsturm - eine schwere Entzündungsreaktion, die den ganzen Körper in Mitleidenschaft zieht. Ausgelöst wird er durch Signalmoleküle, die von den aktivierten Immunzellen in großen Mengen ausgestoßen werden. In schweren Fällen werden die Auswirkungen lebensbedrohlich, und die Betroffenen müssen auf der Intensivstation versorgt werden. Die Hälfte der ALL-Patienten und 2 von 10 Lymphom-Patienten müssen mit einem schweren Zytokinsturm rechnen3. Beim Einsatz von Kymriah kam es bislang noch nicht zu Todesfällen, aber grundsätzlich kann auch dieses Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Die Entwicklung - vom Forschungslabor zum Weltkonzern

Entstanden sind die CAR-T-Zellen im Labor von Carl June an der Universität von Philadelphia. June gehört zu den Pionieren auf diesem Gebiet und war schon an den ersten klinischen Studien im Jahr 2010 beteiligt.

Der Schweizer Pharmakonzern Novartis erwarb die Rechte an den CAR-T-Zellen und beteiligte sich seitdem an der klinische Entwicklung. Novartis führte auch die entscheidende ELIANA-Studie aus, die im August 2017 zur Zulassung von Kymriah in den USA führte.

Ein Patent auf Kymriah musste allerdings im Dezember 2019 zurückgezogen werden, da es sich um eine Anwendung und nicht um ein Medikament handelt. Auswirkungen auf die Vermarktung der CAR-T-Zelltherapie wird dieser Rückzug jedoch vermutlich nicht haben7.

Die Kosten - 320 000 €

In Deutschland kostet eine Behandlung mit Kymriah 320 000 € für die Behandlung von ALL8 und Non-Hodgkin-Lymphomen9. Sollte die Therapie aber nicht erfolgreich sein, wird ein Teil der Kosten zurückerstattet 10.

In den USA gelten zwei unterschiedliche Preise. Für die Behandlung von ALL werden 475 000 US-Dollar verlangt, für die Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen jedoch nur 373 000 US-Dollar. Der niedrigere Preis orientiert sich an dem Konkurrenzprodukt von Gilead, der CAR-T-Zelltherapie Yescarta.

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1 BioPharmaDive, New approval sets up CAR-T showdown for Gilead, Novartis, Mai 2018 (Link)
2 DAZ.online, Gentherapie bei Leukämie: Novartis erhält EU-Zulassung für Kymriah, 27. August 2018 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 Gökbuget et al., Die akute lymphatische Leukämie (ALL) des Erwachsenen, Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien" (Link)
4 Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert Koch-Institut, abgerufen im April 2020 (Link)
5 Kompetenznetz Maligne Lymphome e.V., Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) Stand Januar 2019 (Link)
6 Pressemitteilung von Novartis, Novartis announces longer-term analyses from pivotal Kymriah trials that showed durable responses are maintained in patients with advanced blood cancers, Dezember 2018 (Link)
7 Telebasel, Nach Druck von NGOs – Novartis zieht Kymriah-Patent zurück, Dezember 2019 (Link)
8 IQWiG, Tisagenlecleucel (akute lymphatische B- Zell-Leukämie), Dezember 2018 (Link)
9 IQWiG, Tisagenlecleucel (diffus großzelligen B-Zell-Lymphom), Dezember 2018 (Link)
10 E. Tebroke, Neues Vertragsmodell bei CAR-T-Zelltherapie: Erstattung bei Erfolg, Pharmazeutische Zeitung, März 2019 (Link)

Kymriah

CAR-T-Zellen werden mit einem künstlichen Rezeptor ausgestattet und eliminieren Krebszellen
Kymriah ist die erste CAR-T-Zelltherapie, die in den USA zugelassen wurde.
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Kurz und knapp

  • die akute lymphatischen Leukämie (ALL) ist ein Blutkrebs, der vor allem junge Menschen trifft
  • in 9 von 10 Fällen lässt sich ALL gut behandeln, aber in besonders aggressiven Fällen sind die Aussichten schlecht
  • Kymriah (tisagenlecleucel) ist eine Kombination von Zell- und Gentherapie, die seit 2017 in den USA für die Behandlung von aggressivem ALL zugelassen ist
  • eine weitere Anwendungsmöglichkeit ist das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL)
  • Kymriah beruht auf CAR-T-Zellen, die mit einem künstlichen Rezeptor ausgestattet werden
  • auch bei aggressivem ALL haben 6 von 10 Patienten die Hoffnung auf ein längeres Überleben
  • Kymriah löst schwere Nebenwirkungen aus, darunter ein Immundefekt und gefährliche Zytokinstürme
  • der Preis von Kymriah in Deutschland beträgt 320 000 €
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