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Bei welchen Erkrankungen helfen CAR-T-Zelltherapien?

CAR-T-Zellen sind bislang nur bei Leukämien und Lymphomen zugelassen, doch die Entwicklung für andere Krebsarten läuft auf Hochtouren. Langfristig ist auch ein Einsatz bei HIV-Infektionen und Autoimmunerkrankungen denkbar.

Anwendungen von CAR-T-Zellen

CAR-T-Zelltherapien helfen bislang vor allem bei Blutkrebs

Meist schützt das Immunsystem den Körper vor Infektionen und Krebs, doch in manchmal versagen seine Erkennungs- und Abwehrmechanismen. Ein künstliches Molekül - der chimeric antigen receptor oder CAR - kann den T-Zellen des Immunsystems zusätzliche Schlagkraft verleihen. In der Krebstherapie haben diese CAR-T-Zellen bereits viele Menschen vor dem Tod bewahrt.

Doch auch bei anderen Erkrankungen könnten sie hilfreich sein. Beim Kampf gegen hartnäckige Infektionen wie HIV kann das Immunsystem jede Unterstützung gebrauchen. Und auch wenn die Immunzellen selbst außer Kontrolle geraten und den eigenen Körper angreifen, könnten CAR-T-Zellen den Fehler korrigieren.

Zwei CAR-T-Zelltherapien sind bislang zugelassen, die bei drei Arten von Blutkrebs das Leben verlängern können. An vielen weiteren Anwendungen wird geforscht, in unterschiedlichsten Stadien der Entwicklung - von ersten Experimenten im Labor bis hin zu weit fortgeschrittenen Studien mit Menschen. Im folgenden finden Sie - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - einen kurzen Überblick über die wichtigsten Projekte.

Bereits zugelassene Therapien

In Europa sind mit Kymriah und Yescarta zwei CAR-T-Zelltherapien zugelassen, die bislang bei drei Formen von Leukämien und Lymphomen angewendet werden dürfen. Beide Therapien beruhen auf CAR-Molekülen, die das Protein CD19 auf den B-Zellen des Immunsystems erkennen.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Zu den häufigsten Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms gehört das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL). Meist tritt es in einem Alter von etwa 70 Jahren auf, in Deutschland kommt es jährlich zu ungefähr 7000 neuen Fällen. 6 von 10 Patienten überleben heute mit Standardtherapien länger als fünf Jahre, nach einem Rückfall verschlechtern sich die Überlebenschancen jedoch rapide.

Kymriah und Yescarta sind für die Therapie von Patienten zugelassen, denen mit Standardtherapien nicht mehr zu helfen ist. Nach Behandlung mit Kymriah waren etwa 4 von 10 dieser Patienten nach 19 Monaten frei von Krebszellen. Ähnlich sehen die Ergebnisse von Yescarta aus, das etwa 5 von 10 Patienten mindestens drei Jahre lang am Leben erhalten konnte.

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist eine Form von Blutkrebs, die vor allem jüngere Menschen befällt. Mit jährlich etwa 1000 Neuerkrankungen in Deutschland gehört sie zu den selteneren Krebsarten. Etwa 9 von 10 ALL-Patienten können mit Standardtherapien geheilt werden, bei sehr aggressiven Formen ist die Heilungsrate allerdings deutlich schlechter.

Kymriah kann bei vielen Patienten, die an einem aggressivem und behandlungsresistenten ALL-Variante leiden, den Krebs vollständig zurückdrängen. Gemäß der bisherigen Erfahrung können 6 von 10 Patienten darauf hoffen, auch nach zwei Jahren von frei von Krebszellen zu sein.

Primär mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL)

Eine sehr seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms ist das primär mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL), das dreimal häufiger bei Frauen und meist in einem Alter von 30 bis 40 Jahren auftritt. Yescarta ist für die Behandlung von schweren Fällen zugelassen, und der Therapieerfolg entspricht dem für DLBCL - etwa die Hälfte der Behandelten kann auf ein mehrjähriges Überleben hoffen.

Fortgeschrittene Studien am Menschen

Neue Wirkstoffe müssen mehrere Teststufen beim Menschen durchlaufen, bevor sie für den allgemeinen Gebrauch zugelassen werden. Die letzte Stufe sind sogenannte Phase-III-Studien, bei der die Wirksamkeit der Therapie bei einer größeren Zahl an Probanden getestet wird. CAR-T-Zelltherapien werden gegenwärtig bei drei weitere Krebsarten in Phase-III-Studien getestet (Stand April 2020).

Akute myeloische Leukämie (AML)

Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) sind es Vorläufer von Blutzellen, die sich unkontrolliert vermehren. Es ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen, etwa die Hälfte der Patienten ist über 70 Jahre alt. In Deutschland treten etwa 3000 Neuerkrankungen im Jahr auf1.

Für die Behandlung von hartnäckigen Formen der AML werden CAR-Moleküle getestet, die sich gegen den Krebsmarker CD123 richten. Am weitesten fortgeschritten ist eine Studie in China2, die voraussichtlich im August 2021 abgeschlossen sein wird.

Multiples Myelom

Das Multiple Myelom ist eine Form von Blutkrebs, die vom Knochenmark ausgeht und bei der sich Plasmazellen unkontrolliert vermehren. 3 von 10 Patienten sterben innerhalb eines Jahres nach der Diagnose, 6 von 10 innerhalb von fünf Jahren. Deutschland verzeichnet etwa 7000 Neuerkrankungen im Jahr1.

Experimentelle CAR-T-Zelltherapien gegen das Multiple Myelom richten sich gegen den Krebsmarker BCMA. Zahlreiche Firmen und Forschungsgruppen haben Studien gestartet3, und eine Studie des Konzerns Janssen geht demnächst in die Phase III über4.

Metastasen von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Da Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) meist spät erkannt wird, finden sich oft bereits bei der Diagnose Metastasen in unterschiedlichen Organen. Die Überlebensrate ist daher sehr gering, nur 1 von 10 Patienten ist nach fünf Jahren noch am Leben. Etwa 18 000 Neuerkrankungen treten jährlich in Deutschland auf, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 75 Jahren1.

Die Firma Sorrento hat CAR-T-Zellen gegen den Krebsmarker CEA getestet, die sich vor allem gegen Metastasen in der Leber richten5. Für das Jahr 2021 ist eine größere Vergleichsstudie geplant, die die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie im Vergleich zur Chemotherapie untersuchen soll6.

Erste Tests am Menschen

Frühere Stadien von klinischen Studien (Phase I und II) testen die Sicherheit des Medikaments und geben erste Hinweise auf die Wirksamkeit. Im Jahr 2019 wurden fast 300 aktive Studien gezählt, die sich gegen zahlreiche Krebsarten wenden7. An dieser Stelle kann nur eine kleine Auswahl davon vorgestellt werden.

Krebs in festen Geweben (solide Tumore)

Die Behandlung von Krebs in festen Geweben wie Brust, Lunge oder Darm fällt deutlich schwerer als die Therapie von Blutkrebs. Häufig fehlt diesen soliden Tumoren ein geeigneter Krebsmarkern, der den CAR-T-Zellen ein sicheres Ziel bieten könnte. Bei manchen Krebsarten können CAR-T-Zellen nur schwer in das Innere des Tumor vordringen, oder das Krebsgewebe hemmt wirksam ihre Aktivität.

Dennoch versuchen Forscher in vielen Studien, CAR-T-Zelltherapien gegen solide Tumore zu entwickeln. Zu den behandelten Krebsarten gehören8:

  • Brustkrebs
  • Lungenkrebs
  • Darmkrebs
  • Prostatakrebs
  • Gliome und Glioblastome
  • Neuroblastome

HIV-Infektion

Bereits in den späten 1990er Jahren testeten Forscher den Einsatz von CAR-T-Zellen bei AIDS-Patienten: Die Therapie sollte den HI-Virus aus seinen letzten Verstecken vertreiben und die Betroffenen endgültig heilen. Der Angriff auf das sogenannte HIV-Reservoir blieb jedoch erfolglos. Immerhin zeigten diese Studien, dass eine CAR-T-Zelltherapie von den AIDS-Patienten gut vertragen wird - grundsätzlich bleibt dieser Ansatz also ein gangbarer Weg9.

Seitdem haben Wissenschaftler viel Mühe darauf verwendet, das CAR-Molekül besser auf den Kampf gegen das Virus einzustellen. In Tierversuchen waren manche dieser Ansätze bereits erfolgreich, im Menschen wurden sie bislang allerdings noch nicht getestet10.

Forschung für zukünftige Anwendungen

Autoimmunreaktionen

Manchmal wird das Immunsystem fehlgeleitet: Es verwechselt körpereigene Substanzen (Antigene) mit gefährlichen Eindringlingen und startet einen Angriff auf das eigene Gewebe. Der Angriff geht von einer kleinen Zahl Immunzellen aus, die diese Antigene erkennen und die Autoimmunreaktion starten10.

Ein Variante des CAR, der chimeric autoantibody receptor (CAAR), kann diese autoreaktiven Immunzellen ausfindig machen und aus dem Körper beseitigen. In Tierversuchen war dieser Ansatz bereits bei einer Form der Autoimmunkrankheit Pemphigus vulgaris erfolgreich11, und grundsätzlich wäre auch ein Einsatz beim systemischen Lupus erythematodes und der rheumatoiden Arthritis denkbar. Tests am Menschen sind allerdings noch nicht erfolgt.

Teil 1/3: CAR - Rezeptor aus dem Baukasten
Teil 2/3: Bei welchen Erkrankungen helfen CAR-T-Zelltherapien?
Teil 3/3: CAR-T-Zellen haben schwere Nebenwirkungen
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1 Zentrum für Krebsregisterdaten, Krebs in Deutschland für 2015/2016, Robert Koch-Institut, Berlin (Link)
2 Fujian Medical University, CD123/CLL1 CAR-T Cells for R/R AML, ClinicalTrials.gov, abgerufen April 2020 (Link)
alle Referenzen anzeigen 3 V. Subramaniam, CAR-T Cell Therapy, Myeloma Research News, Stand Dezember 2019 (Link)
4 Janssen Pharmaceutical Companies, Janssen präsentiert erste Ergebnisse zur BCMA-CAR-T-Therapie JNJ-4528 mit frühem, tiefem und hohem Ansprechen bei der Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, Pressemitteilung Dezember 2019 (Link)
5 Sorrento Therapeutics, Sorrento Therapeutics Anti-CEA CAR-T Demonstrates Significant Therapeutic Activity With Increased Overall Survival in Pancreatic Cancer Patients With Liver Metastases, Pressemitteilung, November 2018 (Link)
6 Sorrento Therapeutics, Study of Anti-CEA CAR-T + Chemotherapy VS Chemotherapy Alone in Patients With CEA+Pancreatic Cancer & Liver Metastases, ClinicalTrials.gov, abgerufen April 2020 (Link)
7 Yu et al., The global pipeline of cell therapies for cancer, Nature Reviews Drug Discovery, Mai 2019 (Link)
8 H. Abken, Driving CARs on the highway to solid cancer: some considerations on the adoptive therapy with CAR T cells, Human Gene Therapy, November 2017 (Link)
9 Autor et al., Decade-long safety and function of retroviral-modified chimeric antigen receptor T cells, Sci Transl Med, Mai 2012 (Link)
10 Maldini et al., CAR T cells for infection, autoimmunity and allotransplantation, Nature Reviews Immunology, Juli 2018 (Link)
11 Ellebrecht et al., Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease, Science, Juli 2016 (Link)

Anwendungen von CAR-T-Zellen

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Kurz und knapp

  • mit Kymriah und Yescarta sind bereits zwei CAR-T-Zelltherapien zugelassen
  • behandelt werden bislang nur drei Formen von Blutkrebs
  • bei zwei weiteren Formen von Blutkrebs und der Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die Entwicklung schon weit vorangeschritten
  • erste menschliche Studien testen auch CAR-T-Zelltherapien gegen solide Tumore, u.a. in Brust, Lunge und Darm
  • Tierversuche zeigen erste Erfolge bei der Behandlung von HIV-Infektionen und Autoimmunerkrankungen
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