CAR-T-Zellen haben schwere Nebenwirkungen

   

CAR-T-Zellen bekämpfen Krebs, doch mit einem hohen Risiko: Meist gerät auch gesundes Gewebe in Mitleidenschaft, und manchmal bedroht ihre überschießende Aktivität das Leben der Patienten.

Hohes Fieber, Herzrasen, Atemnot - kurz nach Beginn der Therapie verschlechtert sich der Zustand des Patienten rapide. Lebenswichtige Organe beginnen zu versagen, eine Einweisung auf die Intensivstation wird unvermeidlich. Eigentlich sollten die CAR-T-Zellen Krebs bekämpfen, doch nun bringen sie den Patienten an den Rand des Todes.

Die Wirkung der CAR-T-Zellen ist nur schwer zu kontrollieren. Meist können sie kaum zwischen Krebs und gesundem Gewebe unterscheiden, und geraten sie erst einmal richtig in Fahrt, stellen sie für den Körper eine erhebliche Belastung dar1. Fast jeder Patient hat daher mit Nebenwirkungen zu kämpfen. Bei manchen werden sie sogar lebensbedrohlich - und einige sind bereits daran verstorben.

Zytokinsturm - eine überschießende Entzündungsreaktion

Zu den dramatischsten Ereignissen gehört der sogenannte Zytokinsturm - er ist die Ursache für Fieber, Atem- und Kreislaufprobleme. Diese entzündliche Reaktion ist eigentlich ein positives Zeichen: Die CAR-T-Zellen haben ihr Ziel erkannt und nehmen ihre Arbeit auf. Dabei schütten sie Botenstoffe aus, die weitere Ressourcen im Kampf gegen den Krebs mobilisieren.

Zytokinsturm

Der Zytokinsturm ist eine häufige und gefürchtete Nebenwirkung der Therapie mit CAR-T-Zellen

Zytokine wie Interleukin-6, Interferon-gamma und der Tumornekrosefaktor zählen zu den wichtigsten Botenstoffen. Sie locken weitere Immunzellen an und erleichtern deren Aktivierung, lösen aber auch die typischen Symptome einer Entzündung aus. Die Auswirkungen sind bald spürbar, und werden in leichteren Fällen meist unter dem Begriff Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome) eingeordnet. Werden die Folgen jedoch lebensbedrohlich, sprechen Ärzte von einem Zytokinsturm.

Aus den bisherigen Studien lässt sich ungefähr abschätzen, wie hoch das Risiko von Nebenwirkungen ist. Ungefähr die Hälfte der Patienten litt unter hohem Fieber, das innerhalb weniger Stunden oder auch erst nach einer Woche einsetzen kann. Von zehn behandelten Patienten fällt bei bis zu vier Patienten der Blutdruck dramatisch ab, in einem Einzelfall ist es sogar zu einem Herzstillstand gekommen. Etwa einer von zehn Patienten leidet unter so schwerer Atemnot, dass eine künstliche Beatmung notwendig werden kann. Zusätzlich können noch weitere Organe wie Gehirn, Nieren und Darm in Mitleidenschaft gezogen werden.

Die Ärzte reagieren mit entzündungshemmenden Mittel, die allerdings nur eine begrenzte Wirkung haben2. Wichtiger ist die rechtzeitige Einweisung auf die Intensivstation, wo die kritische Phase meist gut überstanden wird. Der Zytokinsturm ebbt nach wenigen Tagen von alleine ab, und die geschädigten Organe können sich in der Regel wieder vollständig erholen.

Von Kopfschmerzen bis zum Hirnödem

Viele Patienten erleben auch neurologische Probleme - von Kopfschmerzen und Halluzinationen bis hin zu Lähmungen der Gesichtsmuskulatur und Krämpfen. Dies können ebenfalls Begleiterscheinungen der übermäßigen Zytokin-Freisetzung sein, aber in einigen Fällen bleibt die Ursache weitgehend unklar. Nach einiger Zeit legen sich auch diese Probleme wieder, meist ohne bleibende Schäden zu hinterlassen.

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Dramatische Folgen hatte hingegen eine Komplikation, die im Jahr 2016 bei einer CAR-T-Zell-Studie der US-Firma Juno Therapeutics auftraten3. Bei der Behandlung von Leukämie sammelte sich bei manchen Patienten Flüssigkeit im Gehirn an, die eine gefährliche Schwellung des Gewebes zur Folge hatte. Fünf Patienten verstarben an diesem Hirnödem. Da die Ursachen unklar blieben, hat Juno Therapeutics die Studie vorzeitig beendet.

Angriff auf den eigenen Körper

Während der Zytokinsturm meist eine kurze Episode bleibt, zeigt sich ein anderes Problem deutlich hartnäckiger: CAR-T-Zellen attackieren fast immer auch gesundes Gewebe. Diese Nebenwirkung lässt sich kaum vermeiden, da Krebs sich nur in wenigen Merkmalen von normalen Körperzellen unterscheidet. Es ist für Forscher daher fast unmöglich, den künstlichen Rezeptor dieser T-Zellen - CAR genannt - so zu konstruieren, dass er eine perfekte Zielgenauigkeit aufweist.

Bei Leukämien und Lymphomen ist dieses Problem beherrschbar. CAR-T-Zellen richten sich hier meist gegen das Oberflächenprotein CD19, das auf fast allen Krebszellen zu finden ist - allerdings auch auf den natürlichen B-Lymphozyten. Diese Immunzellen produzieren Antikörper, die den Körper vor Infektionen schützen.

Die CAR-T-Zellen beseitigen neben den Krebszellen auch die B-Lymphozyten, und damit auch eine wichtige Komponente im Schutz vor Infektionen. Diese sogenannte B-Zell-Aplasie lässt sich jedoch relativ problemlos ausgleichen: Die Patienten erhalten Transfusionen von Blutplasma oder Antikörper-Präparaten. Und da CAR-T-Zellen nur begrenzte Zeit im Körper überleben, kehren auch die B-Lymphozyten letztlich wieder zurück - allerdings kann dies bis zu zwei Jahre dauern.

Problemfall solide Tumore

Wenn sich CAR-T-Zellen jedoch gegen lebenswichtige Organe richten, bleibt dem Patienten deutlich weniger Zeit - es können rasch lebensbedrohliche Situationen entstehen. Vor allem beim Kampf gegen sogenannte solide Tumore (etwa in Brust, Leber und Gehirn) ist die Gefahr von Verwechslungen groß. Marker, die anfangs als spezifisch für den Krebs galten, tauchen in anderen Geweben auf und führen zu schweren Komplikationen.

Einer dieser Fälle trat bei der Behandlung von Nierenkrebs auf. Schon früh nach Beginn der Therapie wiesen vier Patienten teils drastisch veränderte Blutwerte auf - Anzeichen für einen schweren Leberschaden4. In einer Analyse von Gewebeproben zeigte sich, dass die CAR-T-Zellen auch zu den Gallengängen gewandert sind: In diesen Bereichen der Leber fand sich der gleiche Marker, über den eigentlich der Nierenkrebs behandelt werden sollte. Teile der Studie mussten daraufhin vorzeitig abgebrochen werden.

Deutlich dramatischer verlief ein anderer Fall. CAR-T-Zellen sollten einer Frau mit Darmkrebs helfen, die bereits Metastasen in Leber und Lunge aufwies5. Doch schon 15 Minuten nach Beginn der Behandlung litt die Frau unter schwerer Atemnot, und eine Röntgenuntersuchung zeigte eine dramatische Ansammlung von Immunzellen in der Lunge. Fünf Tage später verstarb die Patientin. Die Ärzte vermuten, dass nicht der Krebs, sondern das Lungengewebe die CAR-T-Zellen so stark aktiviert hat, dass ein tödlicher Zytokinsturm die Folge war.

Wer sich auf eine Behandlung mit CAR-T-Zellen einlässt, muss mit schweren Nebenwirkungen rechnen. Diese Probleme werden auch in Zukunft nur schwer zu lösen sein. Eine Anwendung kommt also vor allem dann in Frage, wenn alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft sind. CAR-T-Zellen werden wohl auf absehbare Zeit das Mittel der letzten Wahl bleiben.

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1 Brudno und Kochenderfer, Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management, Blood Juni 2016 (link)
2 H. Gerlach, Agents to reduce cytokine storm, F1000Research, Dezember 2016 (link)
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Zytokinsturm

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Kurz und knapp

  • CAR-T-Zellen lösen schwere Nebenwirkungen aus, bis hin zum Todesfall
  • eine starke Aktivierung der CAR-T-Zellen löst die Freisetzung von Botenstoffen aus, die eine Entzündungsreaktion verursachen
  • im schlimmsten Fall entsteht dabei ein lebensbedrohlicher Zytokinsturm
  • CAR-T-Zellen können schwer zwischen Krebs und gesundem Gewebe unterscheiden
  • bei der Behandlung von Leukämien und Lymphomen greifen CAR-T-Zellen auch B-Lymphozyten an
  • bei der Behandlung von soliden Tumoren wurden in manchen Fällen lebenswichtige Organe angegriffen